清華大學的研究人員構建出了一種蛋白的鏡像版本,該蛋白能夠執行兩個最基本的生命過程:拷貝DNA并將它轉錄為RNA。這項研究工作發布在5月16日的《Nature Chemistry》雜志上,Nature網站以“Mirror-image enzyme copies looking-glass DNA”為題對這一成果進行了熱點新聞報道。
清華大學生命科學學院的朱聽(Ting F. Zhu)研究員及化學系的劉磊(Lei Liu)教授是這篇論文的共同通訊作者。
哈佛醫學院分子生物學家Jack Szostak說:“這項工作是沿著生成鏡像生命形式這條道路邁出的‘一小步’。”“它是一個很棒的里程碑,”Szostak的哈佛同事George Church補充說,他期望有一天可以創造出一個完整的鏡像細胞。
許多有機分子都是“手性”的:也就是說,它們可以不重合的鏡像形式存在,就像左手和右手手套那樣。但生命幾乎總是采用一個版本:例如,細胞利用左型氨基酸,DNA像右螺旋般扭曲。
原則上,這些分子的鏡像版本應該和正常分子以同樣的方式共同發揮作用——但它們有可能會抵抗未在鏡像世界中進化的常規病毒或酶的攻擊。
這使得鏡像生物化學成為了一個有利可圖的潛在商業業務。德國的Noxxon Pharma就是抱著如此期望的一家公司。它利用費力的化學合成來生成稱作為適配體(aptamers)的DNA或RNA短鏈鏡像形式,這些適配體可以結合體內蛋白質一類的治療靶標阻斷它們的活性。這家公司已有幾個候選鏡像-適配體進入到針對癌癥等疾病的一些人類試驗中;人們認為它們的療效有可能會提升,是因為機體的酶無法降解它們。Noxxon Pharma的首席科學家Sven Klussmann說,復制鏡像DNA的過程有可能為生成這些適配體提供一條更簡單的途徑。
通過鏡像
幾十年來研究人員一直在制造大塊的鏡像DNA,因此清華大學研究小組可以從化工產品供應商那訂購嘗試復制他們的鏡像DNA所需的大多數東西:要復制的鏡像DNA鏈,鏡像-DNA構件和能夠以正確的順序辨別這些構件的一段較短的鏡像“引物”鏈。
生成協調這一復制過程的鏡像酶——DNA聚合酶是一個艱難的任務。這需要用右型氨基酸來合成它,但常用的聚合酶有600多個氨基酸——這意味著它們太大而無法用當前的合成方法進行合成。
因此清華大學研究團隊轉向了已知最小的聚合酶:非洲豬瘟病毒聚合酶X,它只包含174個氨基酸。合成學家朱聽說,不幸地是,可能由于它很小,它也驚人的慢速。該研究小組生成了該酶的鏡像形式,發現像它的自然對應物一樣,它可以將由12個核苷酸構成的鏡像引物在大約4小時內延伸成18個核苷酸的鏡像-DNA鏈;延伸成36個核苷酸的鏡像-DNA鏈則要36小時。
當將正常和鏡像版本的這些系統放在同一試管中混合時,兩個復制過程獨立運作而不受干擾。鏡像聚合酶還可以以極其緩慢的速度將鏡像-DNA轉錄為鏡像-RNA。
Klussmann說,Noxxon Pharma公司對采用一種更有效的酶探索一種相似的方法感興趣。朱聽和同事們接下來也期望構建出一種更有效的聚合酶Dpo4的鏡像形式,Dpo4是由352個氨基酸構成。