Nature解密自閉癥致病機理

　　自麥吉爾大學和蒙特利爾大學的研究人員發現了蛋白質合成與自閉癥譜系障礙(ASD)之間的重要關聯，可能為新的治療途徑提供支持。細胞通過調控mRNA翻譯來制造蛋白質。這一機制涉及細胞和生物功能的各個方面。在小鼠中的一項新研究發現一組稱作neuroligins的神經元蛋白異常的高度合成可導致與確診ASD患者相似的癥狀。這項研究還顯示用化合物抑制蛋白質合成或是用基因治療靶向neuroligins可以糾正成體小鼠的自閉癥樣行為。研究結果發表在《自然》(Nature)雜志上。

　　自閉癥譜系障礙(ASD)統括了大量的神經發育疾病，主要累及三個方面的行為：社會互動、溝通和局限性興趣或重復行為。根據美國疾病控制與預防中心統計，每88名兒童中就有一名罹患ASD，這一疾病在所有的種族、民族和社會經濟群體中均有報道發病。相比女孩(1/252)，ASDs在男孩(1 /54)中更為常見，發病率要高5倍。

　　麥吉爾大學生物化學系、醫學系和Goodman 癌癥研究中心的Nahum Sonenberg 教授解釋說：“我的實驗室致力于闡明蛋白質合成失調在癌癥病因學的作用。然而，我們的研究小組驚訝地發現相似的機制或許也與ASD形成有關。我們利用了一種小鼠模型，將控制蛋白質合成起始的一種關鍵基因敲除。在這些小鼠體內，neuroligins生成增高。Neuroligins對于大腦中神經細胞間稱作突觸的連接形成和調控，以及維持神經元間信息傳遞平衡起至關重要的作用。”

　　文章的主要作者、麥吉爾大學博士后研究人員Christos Gkogkas說：“自從2003年在ASD個體中發現neuroligin突變以來，對于相關的精確分子機制仍不是很清楚。我們的研究第一次將 neuroligins的翻譯控制與小鼠突觸功能改變和自閉癥樣行為聯系起來。關鍵的是我們在成體小鼠中逆轉了ASD樣癥狀。首先，我們采用從前開發用于癌癥治療的復合物減少了蛋白質合成。其次，我們采用非復制性病毒作為載體控制了neuroligins的過度合成。

　　計算機模擬在這項研究中發揮了重要的作用。“通過采用一種我們特異開發的先進的新計算機算法解答了Sonenberg的問題，我們確定了 neuroligins mRNAs的獨特結構，這有可能導致了它們特異性的調控，”蒙特利爾大學免疫學和癌癥研究所以及計算機科學系Fran?ois Major教授說。

　　研究人員發現neuroligins的合成失調促進了突觸活性，導致了腦細胞興奮與抑制之間失去平衡，從而為研究解開自閉癥的秘密開啟了令人興奮的新途徑。

　　蒙特利爾大學Jean-Claude Lacaille 教授說：“通過選擇性減少一類neuroligin的合成阻止了小鼠的自閉行為，逆轉了細胞中突觸興奮改變。總之，我們在腦細胞中操縱這些機制，觀察了它們影響動物行為的機制。通過操縱neuroligin我們也能夠逆轉抑制改變，增強自閉行為。平衡可以受到影響這一事實表明有潛力通過靶向這些機制來進行藥物干預，” Lacaille說。