Nature解開糖尿病藥物抗癌之謎

　　數年來，一類被稱作為雙胍類的抗糖尿病藥物證實與某些抗癌特性有關聯。一些回顧性研究表明，廣泛應用的糖尿病藥物二甲雙胍可以使某些癌癥患者受益。盡管存在這一有趣的關聯，人們一直以來卻并不清楚二甲雙胍是如何發揮它的抗癌效應的，更重要的是它會在哪些患者中發揮這一效應。

　　現在，來自Whitehead研究所的科學家們開始解開這一謎團，確定了一條使得癌細胞能夠在低葡萄糖環境中存活的重要線粒體信號通路。通過尋找這一信號通路發生缺陷或是葡萄糖利用受損的癌細胞，科學家們可以預測哪些腫瘤將會對已知抑制這一線粒體信號通路的抗糖尿病藥物敏感。這項研究工作在線發表在本周的《自然》(Nature)雜志上。

　　為了研究癌細胞在癌性腫瘤低葡萄糖環境中生存的機制，Whitehead研究所成員David Sabatini實驗室的博士后研究人員K?van? Birsoy和Richard Possemato，開發了一種環繞細胞不斷循環低營養物培養基的系統。在這一系統內測試的30%的癌細胞系幾乎都不受葡萄糖缺乏的影響。少數細胞系旺盛生長及快速增殖，而另一些則竭力掙扎。這些細胞系對于葡萄糖缺乏產生這樣不同的反應令人費解。

　　Possemato說：“沒有人真正了解癌細胞為什么會有這些反應，它們對于腫瘤形成是否重要。我們發現的這些改變作為對低葡萄糖做出這種響應的基礎，它們的癌癥相關性仍需要進一步地展開研究。”

　　Birsoy和Possemato想知道，是否能夠利用某些癌細胞對于低葡萄糖環境敏感來攻擊腫瘤。他們在極度困窘的細胞中篩查了受到抑制時提高或進一步阻礙細胞生存率的基因。篩查標記出了一些與葡萄糖運輸和線粒體中氧化磷酸化代謝信號通路相關的基因。細胞的發電所——線粒體是一種帶有自身DNA的膜結合細胞器，其中包含有控制氧化磷酸化的基因。

　　Birsoy和Possemato推測，這些基因發生突變的癌細胞在正常條件下使得它們的線粒體超負荷。當置于嚴苛的低葡萄糖環境時，線粒體竭盡全力，細胞受損。如果情況確是如此，這一假設表明已知作為氧化磷酸化抑制劑的雙胍類，有可能通過將線粒體推至極限，進一步損害線粒體功能，損傷了癌細胞。

　　他們首先在體外對13種葡萄糖利用缺陷及線粒體DNA突變的細胞系進行了假設測試。相比于對照細胞，這些對低葡萄糖敏感5-20倍的細胞對于苯乙雙胍(一種比二甲雙胍更有效的雙胍類藥物)更為敏感。Birsoy和Possemato隨后在移植低葡萄糖敏感癌細胞衍生腫瘤的小鼠中檢測了苯乙雙胍的效應。這一藥物抑制了腫瘤生長。

　　Birsoy 說：“這些結果表明，可以利用線粒體DNA突變和葡萄糖輸入缺陷作為雙胍類敏感性的生物標記物，確定一名癌癥患者是否有可能從這些藥物中獲益。這是第一次有人證實，包括二甲雙胍和苯乙雙胍在內的這類藥物通過影響線粒體對癌細胞發揮直接細胞毒性效應。”

　　為了證實他們提出的生物標記物的精確度，Birsoy和Possemato希望能夠對以往的一些臨床實驗進行分析看看帶有這些生物標記物的癌癥患者相比于沒有這些生物標記物的患者接受二甲雙胍治療是否會生存得更好。