Nature解析癌癥與非編碼RNA

　　人類基因組可生成1萬多種長鏈非編碼RNA(lncRNA) 分子，但人們至今卻只知道其中幾十種轉錄物的功能。在發表在8月14日《自然》(Nature)雜志上的一篇新研究中，來自加州大學的楊柳青(Liuqing Yang，音譯)等研究人員揭示，兩種lncRNAs結合并控制了雄激素受體的功能。雄激素受體是一種可響應雄激素激活成千上萬基因表達的轉錄因子。作者們發現抑制這兩種lncRNAs可以阻止由于雄激素受體突變導致抵抗激素療法的前列腺癌細胞的生長。

　　自上世紀40年代首次證實去勢(castration)可以減慢前列腺癌進程以來，人們一直都認為雄激素信號是前列腺癌生長的主要推動力。因此雄激素剝奪療法一直是晚期前列腺癌的主要療法，并取得了很好的反應率。然而，大多數人的癌癥都會在接受這種治療2年內產生耐受。現在人們清楚地了解了，這種抵抗是由于各種機制重組性激素受體信號所致。

　　大部分的lncRNAs都與染色質調控因子相關，一些已知利用了調控相關基因表達的特異染色質標記物，對特定的染色體區域進行了“標記”。研究人員已經發現了若干前列腺癌特異性的lncRNAs，并證實一些與前列腺癌不同的亞型相關。2012年，美國食品和藥品管理局(FDA)批準了利用 lncRNA PCA3來檢測前列腺癌。然而盡管發現了多種癌癥相關lncRNAs，對于其中的大多數的功能仍然未知。

　　楊柳青等報告稱，兩種lncRNAs：PRNCR1和PCGEM1在許多侵襲性前列腺癌中高水平表達，增強了雄激素受體相關轉錄程序，促進了癌癥生長。作者們利用ChIRP分析(近期開發的一種RNA定位方法)，揭示出這些lncRNAs定位在染色體遠端雄激素反應元件上，與雄激素受體共定位。在一連串驚人復雜的事件中，PRNCR1與雄激素受體的乙酰化C-末端發生了互作，招募DOT1L酶使得雄激素受體N端甲基化;這一步驟是PCGEM1隨后結合雄激素受體的必要條件。然后PCGEM1與Pygo2發生了互作。

　　楊柳青及同事們進一步證實，PCGEM1和Pygo2促進了增強子序列和啟動子序列“成環”，由此激活了雄激素受體靶基因。并且，不管是否存在雄激素，一種截短的活性雄激素受體也依賴這些lncRNAs。而抑制lncRNA可阻斷雄激素依賴及非依賴性的癌細胞生長。如果在后續的研究中都能復制出這些結果，則表明lncRNAs可作為一種藥物靶點，這將大大推動對抗晚期前列腺癌。

　　除了證實它們與前列腺癌相關，當前的研究結果還闡明了幾個基礎的分子機制。PRNCR1和PCGEM1強調了RNA與序列特異性DNA結合蛋白的一種新作用：改變轉錄因子活性。lncRNAs和轉錄因子之間相互聯系可以編排對轉錄因子進行逐步的化學修飾，控制了信息從增強子連續流向靶基因激活。

　　這些研究結果還提供了關于lncRNAs介導增強子-啟動子成環機制的認識。RNA介導招募一種對啟動子相關組蛋白標記具有親和力的蛋白質，至遠端定位的增強子元件上可以穩定DNA成環，促進三維空間的溝通。這意味著不僅僅是簡單的支架，lncRNAs更像是一個復雜的計算機電路板，將各種不同的分子元件連接到了一起，并指揮了系統的邏輯操作。

　　楊柳青和合作者在研究中還提出了很多的問題。例如，研究者們發現了一系列明顯特異的RNA-蛋白質相互作用，它們的分子細節還有待進一步地調查。并且也還不清除是否已經確定了所有參與這些互作的元件，是否其他的類固醇激素受體或轉錄因子也以相似的機制發揮作用。

　　并且，目前也還不清楚PRNCR1和PCGEM1水平控制機制。作者們的數據表明，限定范圍的PRNCR1和PCGEM1水平對于適當雄激素信號至關重要，但現在還不知道lncRNA生物合成以及這些RNAs水平增高的機制。近期的研究發現，在人類癌癥中有許多的lncRNAs失調，了解這些轉錄物的生成和調控機制有可能在該領域研究中占據中心位置。