Nature解答25年藥物學謎題

　　人員在《自然》（Nature）雜志上報告稱他們取得了一項重大突破，了解了一種強效抗生素的自然生成機制。他們的研究發現解答了一個數十年的謎團，并為研究成千上萬相似的，并且其中許多有可能是具有醫用價值的分子開啟了新途徑。

　　該研究小組將焦點放在了幾十個具有抗生素特性的化合物上。其中最著名的是乳鏈菌肽(Nisin)，這是一種牛奶天然產物，它可以在實驗室中合成并常被添加到食物中作為防腐劑。自上世紀60年代以來乳鏈菌肽一直被用來對抗食源性病原體。

　　研究人員早就知道乳鏈菌肽基因序列，他們還可以組裝出這一基因編碼的氨基酸鏈。但在生成之后這種肽會在細胞中經歷數次修飾，發生的變化賦予了它最終的形式與功能。25年來研究人員一直試圖了解這些變化是如何發生的。

　　來自伊利諾大學的化學教授Wilfred van der Donk和生化教授Satish K. Nair共同領導了這項研究。van der Donk說：“肽有點像意大利面條；它們太過柔軟以致無法完成它們的工作。那么自然所做的就是啟動生成環狀肽。”

　　這項工作由特異的酶負責完成。對于乳鏈菌肽來說，脫水酶（dehydratase）脫去水幫助賦予了這一抗生素最終的三維結構。van der Donk說，這是將意大利面條樣肽轉變為一個五環結構的第一步。

　　這些環是乳鏈菌肽具有抗生素功能的必要條件：兩個環負責破壞細菌細胞壁結構，另外三個則負責在細菌細胞膜上打孔。這一雙重作用尤其有效，它使得微生物更難以對這一抗生素演化形成耐藥。

　　以往的一些研究表明，脫水酶參與了生成肽修飾，但研究人員無法確定它是怎么做到這一點的。van der Donk說，缺乏對這方面的認識阻礙了發現、生成以及研究也可用于對抗食源性疾病或是危險性微生物感染的數十種相似化合物。

　　通過艱難的排除過程，van der Donk實驗室的研究生Manuel Ortega確立了，谷氨酸是乳鏈菌肽轉變的關鍵。

　　Nair說：“他們發現脫水酶完成了兩件事。一是它向乳鏈菌肽添加了谷氨酸，二是它除去了谷氨酸。但一種酶是如何具有兩種不同的活性的呢？”

　　為了幫助解答這一問題，Nair實驗室的研究生Yue Hao利用X-射線晶體學成像了脫水酶結合乳鏈菌肽的過程。她發現，該酶以兩種方式與乳鏈菌肽互作：它抓住了肽的一部分，快速地控制住它，同時脫水酶的不同部分幫助建立了環結構。

　　“乳鏈菌肽前體肽的一部分保持穩定，另一部分則靈活可變。靈活可變的部分實際上就是化學反應完成之處，”Nair說。

　　Ortega還生成了另一個驚人的研究發現：眾所周知在蛋白質生成中起作用的轉運RNA（tRNA）分子,供應了谷氨酸使得脫水酶幫助將乳鏈菌肽塑造成了最后的活性形式。

　　van der Donk說：“在這項研究中，我們解答了人們關于脫水酶在化學水平上作用機制的許多問題。結果證明，在自然界有相當大數量的自然產物（其中許多具有治療潛力）是以相似的方式生成。這就像在黑暗的地方打開了一盞燈，現在我們和其他的實驗室可以去做以往無法做到的各種各樣的事情。”