Nature重頭論文：破解疾病易感位點

　　橫跨三大洲，全球23家研究機構的遺傳學家，兒科醫生，外科醫生和流行病學家組成的一個國際研究小組公布了一項最新研究成果 ――找到了最常見的非綜合征型顱縫早閉(non-syndromic craniosynostosis)在人類基因組中的關聯區域，這是一種顱骨骨板過早關閉的疾病。

　　“我們發現了與顱骨過早閉合最常見形式緊密聯系在一起的兩個遺傳因素，”這項研究的首席研究員，國際顱縫早閉協會主席Simeon Boyadjiev說。

　　“這些發現未來某一天也許能用于產前篩查，以及疾病診斷，或者在早期進行疾病干預，”Boyadjiev說。

　　在胎兒和兒童早期發育階段，頭骨是由獨立的骨板組成，這樣有利于頭部的發育。正常情況下，在孩子長到兩歲左右之前，骨板之間的邊界不會完全閉合，在接縫處交點會留下臨時的“軟點”，中國人稱之為鹵門。

　　如果骨板過早融合就被稱為顱縫早閉craniosynostosis，也就是指兒童頭部形態發育異常，這種疾病如果不及時治療，就會由于腦部擠壓引起并發癥，如神經和視覺的問題，以及學習障礙。通常情況下，顱縫早閉需要大量的神經外科校正手術。

　　之前認為大約20%的顱縫早閉病例與一些不同的遺傳綜合征有關，但是絕大多數情況下(不涉及其他出生缺陷綜合征)，病人并沒有任何已知的家族遺傳史或病因。最常見的非綜合征性顱縫早閉，比如矢狀縫(sagittal suture，該項研究的主要研究對象)，發病率約為1:5000新生兒。

　　對于這種疾病，一直以來都認為部分原因在于基因――男孩比女孩發病率高出三倍，而且同卵雙生的雙胞胎也比異卵雙胞胎發病率高，但是目前并不清楚確切的原因。

　　為了確定其病因，研究人員首次進行了該種疾病的全基因組關聯研究分析，對一組患有顱縫早閉的患者全基因組掃描，并與健康對照組進行比對，尋找顱縫早閉相關單核苷酸多態性(稱為SNP或snips)。SNPs是指異常的DNA變化，人類基因組有大約三十億個堿基，這些是構建DNA的基本組成部分。

　　這項研究首先分析了取自214名兒童和他們的父母的全血或口腔樣品，這些父母并不患有該疾病，然后從中選取了一組130名成員，非西班牙裔白人兒童 -父母研究組，這種方法減少了來自不同種族的個體所固有的遺傳變異的影響。結果研究人員在基因組的兩個區域內發現了非常強的SNPs關聯，這個兩個區域分別編碼骨形態發生蛋白2(BMP2)和Bardet-Biedl綜合征9蛋白(BBS9)，這兩種蛋白被證明在骨骼發育中發揮作用。

　　除此之外，這項研究還在另外172個兒童病例，548個對照組之間也進行了相同的分析。

　　“無論我們如何分析的數據，也無論是在家庭病例，輕微病例，或者混血兒中，這兩個遺傳因素都非常顯著，”Boyadjiev說，“這強有力的證明了非綜合征型矢狀面顱縫早閉存在一個主要遺傳病因，并且這項研究也指出了問題可能出在哪里”。

　　Boyadjiev還補充道，遺傳差異并不能完全解釋這種情況，可能還存在其他基因和環境因素。他用脊柱裂進行了說明：研究發現患有這種缺陷的嬰幼兒，會出現一種遺傳傾向性，但孕婦通過葉酸補充維生素可以防止這些情況發生。他計劃擴大研究，找到確切的致病遺傳變異，并在不同民族中研究其他類型的顱縫早閉，他還希望能找到血液遺傳標記，以確定準媽媽們體內胎兒患有顱縫早閉的風險，未來這也許能用于妊娠期早期干預。

　　“找到這兩個候選基因將有助于了解非綜合征型矢狀面顱縫早閉的發育詳細細節，”美國NIH翻譯基因組學分支主任Emily Harris表示。