Nature闡析明星抑癌基因功能

　　腫瘤抑制基因BRCA1或BRCA2發生遺傳突變是迄今為止人類遺傳性癌癥風險最常見的一個促進因子，往往在年輕的育齡婦女中引起乳腺癌或卵巢癌。盡管科學家們曾嘗試在活體哺乳動物中測試BRCA基因，以闡明其在調控與基因組復制相關的一個修復過程中所起的作用，卻一直難以做到。

　　現在來自貝斯以色列女執事醫療中心(Beth Israel Deaconess Medical Center，BIDMC)的研究人員報告稱，發現了BRCA基因缺失可以加速促癌染色體重排的一個新機制。新研究結果解釋了，喪失BRCA1或 BRCA2的功能是如何導致同源重組(HR)受損，并促進了有缺陷、易出錯的同源重組修復的。

　　發表在4月28日《自然》(Nature)雜志上的這一研究發現，有可能最終為臨床醫生提供有價值的新信息，幫助他們在面對意義不明確的BRCA突變時確定風險，指導患者治療，并為開發出抗癌療法提供了一個潛在的、有價值的新工具。

　　資深作者、BIDMC 癌癥中心乳腺癌腫瘤學項目負責人、哈佛醫學院醫學副教授Ralph Scully 博士說：“BRCA基因突變可引起乳腺癌和卵巢癌，在美國和全球這兩類癌癥累及成千上萬的婦女，往往導致正值壯年的這些女性患病。近20年來，科學家們一直在致力于更好地了解BRCA1和BRCA2的腫瘤抑制功能。

　　在DNA復制過程中DNA鏈經常出現潛在有害的斷裂。當這樣的斷裂發生之時復制叉會停頓在DNA損傷位點。如果不能得到適當地修復，DNA斷裂會導致基因組失去穩定，引發癌癥和其他疾病。

　　Scully說：“幾年前，我們和其他的研究人員證實，BRCA1和BRCA2在復制停頓位點調控了同源重組。我們認為，這一功能對于這些基因抑制乳腺癌和卵巢癌至關重要。然而直到現在，我們才獲得一些必要的工具在分子細節上研究活體哺乳動物細胞染色體上復制叉停頓位點的同源重組過程。”

　　為了解決這一問題，論文的第一作者、Scully實驗室的博士后工作人員Nicholas Willis利用在細菌中進化的一種蛋白質-DNA復合物構建出了一個新工具。

　　Willis說：“我們發現可以操控大腸桿菌的Tus/Ter復合物在小鼠細胞中誘導位點特異性復制叉停頓和染色體同源重組。大腸桿菌這一標準科學模式生物進化出了一種非常簡單的系統以一種位點特異性的方式捕獲復制叉。這一系統是由稱作為Ter位點的短DNA元件所構成，這一元件長度為21-23個堿基對，被Tus蛋白緊密結合。Tus以極高的親和力結合這些Ter元件，在復制叉靠近時其成為了復制叉沿著DNA前進的一個障礙。Tus/Ter有效地設置了一個‘路障’，使得復制叉停頓。”

　　研究人員發現，當缺失BRCA1或BRCA2時，在Tus/Ter停頓復制叉處觸發的異常同源重組事件頻率比正常細胞增高。研究人員知道在這一位點他們觀察到了BRCA基因缺失促進癌癥的一個新的重要過程。

　　Scully說，這一研究發現為基礎科學和臨床之間架起了一座有前景的橋梁。“有時候遺傳測序檢測會揭示出一種不確定與癌癥相關的BRCA1或 BRCA2突變。往往被描述為‘不確定意義的變異(Variants of Uncertain Significance，VUS)’,這些突變在健康婦女或是罹患乳腺癌或卵巢癌的婦女中都不具有足夠高的頻率。仔細檢測BRCA1和BRCA2 VUS突變體的同源重組功能或許可幫助將它們歸類為高風險或低風險組。”

　　此外，他補充道，了解在停頓復制叉位點同源重組的一些調控機制有可能為開發出一些新型的癌癥療法帶來希望。Scully說：“如果我們能夠利用這一工具來幫助開發出一些新的癌癥療法，這將是一個大滿貫。新系統或許還可用于基因組編輯，這被視作是開發新基因療法的開創性新技術中。”