當前腫瘤治療的難點和研究重點有：腫瘤藥物耐受、腫瘤遷移和腫瘤復發，很多情況下腫瘤干細胞（Cancer Stem Cells, CSCs）是罪魁禍首【1,2】。腫瘤干細胞是一群分裂相對不活躍、成瘤能力強，并有高干細胞特性的腫瘤細胞，現已在造血系統的腫瘤、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、結腸癌、皮膚癌和腦瘤等多種不同組織來源的腫瘤中發現有這類細胞的存在【3-11】。由于腫瘤干細胞有上述區別于主體腫瘤細胞的特點，傳統的能有效殺死主體的處于分裂中的腫瘤細胞的治療手段（如：化學療法和放射療法等）并不能有效傷害腫瘤干細胞， 它們從而能在治療中生存下來介導腫瘤藥物耐受、腫瘤遷移和腫瘤復發【5,12,13】。因此，亟需研究這些擁有高干細胞特性并且成瘤能力又很強的腫瘤干細胞的生物學特性，探究它們所依賴的分子和細胞機制，為開發出靶向這些腫瘤干細胞的治療手段提供依據。
代謝異常是腫瘤的標志性特點之一【14】。 近年來大量涌現的證據表明腫瘤干細胞有顯著區別與腫瘤主體分裂細胞和正常體細胞的線粒體代謝【12，15-18】。腫瘤主體分裂細胞主要依賴于糖酵解來獲得能量（Warburg Effect），而腫瘤干細胞有特殊的線粒體代謝并且往往依賴線粒體功能而存活。大數據分析發現，對線粒體氧化磷酸化通路（mitochondrial oxidative phosphorylation, OXPHOS）第一個蛋白復合體有抑制作用的糖尿病藥物metformin對腫瘤有一定抑制效果【19】。也有一些OXPHOS通路第一個蛋白復合體的抑制劑已證明在動物腫瘤模型中有效，且在進行腫瘤治療的臨床試驗【20，21】。
近日，美國紀念斯隆-凱特琳癌癥中心的Luis F. Parada團隊在Nature上發表長文Gboxin is an oxidative phosphorylation inhibitor that targets glioblastoma，利用高通量篩選揭示了小分子Gboxin可以特異性地抑制原代神經膠質瘤母細胞生長。
在此工作中，研究者用大規模小分子篩選來研究原代培養的具有高干細胞特性的神經膠質母細胞瘤細胞（HTS 細胞）的生物學特性。在初篩得到的幾千個能有效殺死HTS 細胞的小分子中，去除了那些對原代培養的野生型（MEF/Astrocyte）細胞亦有殺傷能力的小分子。再經過一系列篩選，最終得到了3個小分子, 其中包括Gboxin。
Gboxin化學式
Gboxin能高特異性地殺死 HTS 細胞（對野生型細胞只有在高濃度時有微弱抑制作用）。進一步發現Gboxin能線粒體內膜電勢差依賴地阻斷氧化磷酸化通路中的第五個蛋白復合體，野生型細胞能通過打開線粒體通透通道（mitochondrial permeability pore； mPTP ）維持較低的線粒體內膜電勢差來逃脫Gboxin對OXPHOS通路的抑制；而mPTP在HTS 細胞中是不活躍的，Gboxin對OXPHOS通路的抑制是持續并且是不可逆的，最終導致HTS細胞的凋亡。用代謝穩定的Gboxin衍生物給藥處理小鼠4周，沒有出現對小鼠的明顯毒性，而能有效抑制神經膠質母細胞瘤的生長，顯示Gboxin類藥物有高的安全性。進一步實驗表明：線粒體mPTP在多種不同人腫瘤細胞系中是不活躍的，這些細胞顯示對Gboxin敏感，表明Gboxin類藥物的作用可能不限于神經膠質母細胞瘤。
總之，這項研究表明具有高干細胞特性的腫瘤細胞有區別于正常細胞的線粒體特征，而針對腫瘤細胞線粒體內膜高電勢差和不活躍的mPTP是一個設計腫瘤藥物的好思路。
參考文獻
1. Alcantara Llaguno, S. R., Xie, X. & Parada, L. F. Cell of Origin and Cancer Stem Cells in Tumor Suppressor Mouse Models of Glioblastoma. Cold Spring Harb Symp Quant Biol 81, 31-36, doi:10.1101/sqb.2016.81.030973 (2016).
2. Batlle, E. & Clevers, H. Cancer stem cells revisited. Nat Med 23, 1124-1134, doi:10.1038/nm.4409 (2017).
3 Alcantara Llaguno, S. R. & Parada, L. F. Cell of origin of glioma: biological and clinical implications. Br J Cancer 115, 1445-1450, doi:10.1038/bjc.2016.354 (2016).
4. Lan, X. et al. Fate mapping of human glioblastoma reveals an invariant stem cell hierarchy. Nature 549, 227-232, doi:10.1038/nature23666 (2017).
5. Chen, J. et al. A restricted cell population propagates glioblastoma growth after chemotherapy. Nature 488, 522-526, doi:10.1038/nature11287 (2012).
6. Pece, S. et al. Biological and Molecular Heterogeneity of Breast Cancers Correlates with Their Cancer Stem Cell Content. Cell 140, 62-73, doi:10.1016/j.cell.2009.12.007 (2010).
7. Bonnet, D. & Dick, J. E. Human acute myeloid leukemia is organized as a hierarchy that originates from a primitive hematopoietic cell. Nat Med 3, 730-737, doi:DOI 10.1038/nm0797-730 (1997).
8. Wang, X. et al. A luminal epithelial stem cell that is a cell of origin for prostate cancer. Nature 461, 495-U461, doi:10.1038/nature08361 (2009).
9. Hermann, P. C. et al. Distinct populations of cancer stem cells determine tumor growth and metastatic activity in human pancreatic cancer. Cell Stem Cell 1, 313-323, doi:10.1016/j.stem.2007.06.002 (2007).
10. Schepers, A. G. et al. Lineage tracing reveals Lgr5+ stem cell activity in mouse intestinal adenomas. Science 337, 730-735, doi:10.1126/science.1224676 (2012).
11. Driessens, G., Beck, B., Caauwe, A., Simons, B. D. & Blanpain, C. Defining the mode of tumour growth by clonal analysis. Nature 488, 527-530, doi:10.1038/nature11344 (2012).
12. Viale, A. et al. Oncogene ablation-resistant pancreatic cancer cells depend on mitochondrial function. Nature 514, 628-632, doi:10.1038/nature13611 (2014).
13. Parada, L. F., Dirks, P. B. & Wechsler-Reya, R. J. Brain Tumor Stem Cells Remain in Play. J Clin Oncol 35, 2428-2431, doi:10.1200/JCO.2017.73.9540 (2017).
14. Hanahan, D. & Weinberg, R. A. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 144, 646-674, doi:10.1016/j.cell.2011.02.013 (2011).
15. Viale, A. & Draetta, G. F. Metabolic Features of Cancer Treatment Resistance. Recent Results Cancer Res 207, 135-156, doi:10.1007/978-3-319-42118-6_6 (2016).
16. Caro, P. et al. Metabolic Signatures Uncover Distinct Targets in Molecular Subsets of Diffuse Large B Cell Lymphoma. Cancer Cell 22, 547-560, doi:10.1016/j.ccr.2012.08.014 (2012).
17. Cole, A. et al. Inhibition of the Mitochondrial Protease ClpP as a Therapeutic Strategy for Human Acute Myeloid Leukemia. Cancer Cell 27, 864-876, doi:10.1016/j.ccell.2015.05.004 (2015).
18. Bosc, C., Selak, M. A. & Sarry, J. E. Resistance Is Futile: Targeting Mitochondrial Energetics and Metabolism to Overcome Drug Resistance in Cancer Treatment. Cell Metabolism 26, 705-707, doi:10.1016/j.cmet.2017.10.013 (2017).
19. Libby, G. et al. New users of metformin are at low risk of incident cancer: a cohort study among people with type 2 diabetes. Diabetes Care 32, 1620-1625, doi:10.2337/dc08-2175 (2009).
20. Naguib, A. et al. Mitochondrial Complex I Inhibitors Expose a Vulnerability for Selective Killing of Pten-Null Cells. Cell Rep 23, 58-67, doi:10.1016/j.celrep.2018.03.032 (2018).
21. Molina, J. R. et al. An inhibitor of oxidative phosphorylation exploits cancer vulnerability. Nat Med 24, 1036-1046, doi:10.1038/s41591-018-0052-4 (2018).
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