Nature：反義寡核苷酸治療的逆襲

　　Rochester大學醫學中心、Isis制藥公司和Genzyme公司的科學家通過反義寡核苷酸治療，在小鼠肌肉細胞中消除了一類有害的RNA，成功逆轉了強直性肌營養不良癥的癥狀，文章發表在8月2日的Nature雜志上。

　　反義寡核苷酸ASO能特異性的對基因進行knockdown，能夠幫助治療與RNA/蛋白功能獲得性效果有關的疾病。然而使用反義寡核苷酸藥物進行全身性治療具有一定的局限性，因為包括骨骼肌組織和心肌組織在內的許多組織會因攝取藥物不足，而難以沉默目標mRNA。

　　研究人員一周兩次對小鼠施以反義寡核苷酸化合物并持續了四周，發現用藥后強直性肌營養不良癥的癥狀減輕了，且該效果持續了一年，這對于小鼠壽命來說是一段相當長的時間。

　　強直性肌營養不良癥是一類最普遍的肌營養不良癥，約有35,000美國人患有強直性肌營養不良癥。這種遺傳疾病患者的肌肉會逐漸萎縮和僵硬，最終難以行走、吞咽和呼吸。患者的眼睛、心臟和大腦也會受到影響。盡管有藥物可以改善其中一些癥狀，但目前沒有藥物能夠停止這一疾病的發展。

　　約在十年前，科學家就發現這種疾病的基因缺陷的致病機制與其他遺傳疾病存在很大的差異。在絕大多數遺傳疾病中，一個基因突變意味著一個重要蛋白的合成出錯，或者根本無法合成。

　　而強直性肌營養不良癥的基因突變產生了一種在細胞核中累積的異常信使RNA，它會介入并阻礙其他蛋白起作用。其中一個受到影響的蛋白是MBNL1，該蛋白幫助構建氯離子通道，對于肌肉的電信號控制非常重要。該蛋白受到影響使肌肉發出錯誤的電信號從而引發強直性肌營養不良癥的相關癥狀。

　　科學家根據強直性肌營養不良癥的致病機制，利用體內一個負責將RNA切成片段的酶，開發了一種合成化合物。這種反義寡核苷酸藥物是帶有化學修飾的短片段DNA，它能與有害RNA結合，其上的化學修飾使之能成為機體RNase H酶的作用目標。

　　研究人員建立了1型強直性肌營養不良癥DM1的小鼠模型，對其進行反義寡核苷酸藥物實驗。研究顯示DM1致病突變產生的轉錄本對于反義鏈沉默特別敏感。反義寡核苷酸藥物能快速knockdown小鼠骨骼肌中的有害RNA，成功逆轉了小鼠的癥狀，使有害RNA的水平減少了超過80%，顯著減輕了肌肉的僵硬程度，改善了肌肉的顯微結構，使肌肉中的電信號回歸正常。并且在治療中斷后該效果維持了1年。

　　研究還發現，全身性的反義寡核苷酸治療手段，也能在肌肉中成功knockdown Malat1(在核中積累的lncRNA)。研究為反義寡核苷酸治療提供了一個一般性的策略。

　　研究人員指出，該治療藥物能否對患者有效還言之過早。不過，鑒于強直性肌營養不良癥的致病機制對于反義寡核苷酸治療特別敏感，且該藥物對小鼠模型中極為有效，他們對此持謹慎樂觀的態度。

　　“研究結果顯示了反義寡核苷酸治療手段可以從根本上治愈疾病，這給我們以極大的鼓舞，這是相當重要的一步，”文章資深作者，Rochester大學醫學中心的神經學家Charles Thornton博士說，他從事強直性肌營養不良癥的新藥開發研究已經有二十多年。

　　“不過，現在就斷言這一治療方法會不會在人體中也同樣起作用還為之過早。在生物醫學研究中就曾經出現過藥物在小鼠中起作用但對人體不起作用的先例，”

　　這種化合藥物被稱為“antisense”是因為其基因序列是目標RNA鏈的反義鏈。這種反義鏈化合物只會精確的與強直性肌營養不良癥基因的RNA結合，而不會影響其他成千上萬的重要RNA。

　　反義寡核苷酸技術已經發展了二十年，至今還未在肌細胞中有效的去除RNA。該研究的成果將極大的鼓舞研究神經退行性疾病的科學家。現在科學家們已經離應用反義寡核苷酸治愈疾病又進了一步。他們將會繼續進行反義寡核苷酸藥物的篩選，力爭早日進入臨床實驗階段。