Nature：發現調控應激細胞命運的關鍵分子

　　應激反應在調節體內平衡過程中具有重要作用，主要通過調節細胞存活和死亡實現。在應激反應過程中，會出現應激顆粒，是一種細胞質區室，可以使細胞在各種應激條件下存活。應激顆粒的組裝和拆卸缺陷與多種疾病有關，比如神經退行性疾病、異常抗病毒反應、癌癥等。

　　炎性小體是應激反應中重要的蛋白質復合體，能夠感知與損傷或細胞內病原體相關的分子模式，并組裝稱為ASC斑點的細胞質區室。目前研究較多的是NLRP3炎性小體，其活化可以使無活性的Caspase-1前體轉化為活性的Caspase-1，進一步激活白介素IL-1B、IL-18、IL-33的表達。這些炎性細胞因子將驅動細胞走向焦亡，進入程序性炎癥細胞死亡形式。

　　應激顆粒和炎性小體都可以在應激條件下激活并形成細胞溶質區室，但是他們驅動著截然不同的細胞命運。但是，對應激顆粒和炎性小體激活之間的相互作用了解還很有限。在近期的Nature雜志上，研究人員發現應激顆粒的激活可抑制NLRP3炎性小體的活化、ASC斑點的形成和焦亡，并且通過DDX3X與NLRP3相互作用，促進了炎性小體的活化。

　　DDX3X是一種酶蛋白，發生突變后會造成多種癌癥的產生，如肺癌、腦癌、乳腺癌等。在本次研究中，通過構建小鼠模型，發現DDX3X不存在時，NLRP3炎性小體的活化和IL-1B、IL-18的激活被強烈抑制，而NLRC4、AIM2和PYRIN炎性小體的激活在BMDM中相似。當刺激BMDM中過表達DDX3X時，NLRP3炎性小體的活化增加。

　　進一步的研究表明，應激顆粒的組裝導致DDX3X的螯合，從而抑制了NLRP3炎癥小體的活化。應激顆粒和NLRP3炎性小體競爭DDX3X分子，以協調先天反應的激活和隨后在應激條件下的細胞命運決定。應激顆粒的誘導或髓樣室中DDX3X的丟失使體內炎性小體依賴細胞因子的產生減少。研究結果表明，巨噬細胞利用DDX3X的可用性來解釋應激信號，并在促生存應激顆粒和熱降解ASC斑點之間做出選擇。

　　總之，在這項研究中確定了一種調節應激細胞命運的決定機制。由NLRPS炎性小體介導的細胞焦亡取決于DDX3X分子的可用性，并且DDX3X也是應激顆粒存活組裝所必需的。由于其在LRPS炎性小體激活和應激顆粒組裝中的重要性，DDX3X位于炎癥和應激適應的十字路口，決定應激細胞的活或死。因此，DDX3X可以用于設計治療調節應激反應和NLRPS炎性小體激活的藥物靶點。

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