Nature：尋找瘧原蟲耐藥基因

　　對瘧原蟲(malaria parasites)進行的全基因組測序研究(Whole-genome sequencing)發現了與瘧原蟲對青蒿素類抗瘧藥(artemisinin-based drug)耐藥機制有關的基因組位點。這一發現有助于科學家們發現瘧原蟲的耐藥機制，以及這種耐藥機制的傳播特點。

　　雖然瘧原蟲每年在全球依舊會導致一百多萬人死亡，但是近年來報告的瘧疾患病人數的確是明顯少多了。有一部分原因可能是因為近年來對瘧原蟲的傳播宿主 ——蚊子(mosquito)的防控工作有了極大的改善。但是很多專家卻不這么認為，他們相信這實際上是青蒿素類抗瘧藥聯合療法(artemisinin-based combination therapies, ACT)的功勞。由于青蒿素類抗瘧藥聯合療法是目前唯一的一種能夠有效治療多重耐藥瘧原蟲感染(multi-drug-resistant malaria infections)的抗瘧療法，所以在柬埔寨西部地區(western Cambodia)發現的耐青蒿素類抗瘧藥瘧疾引起了一場大恐慌，被國際瘧原蟲學界(international malaria community)看作是一場潛在的大災難，于是科學家們開始努力的尋找瘧原蟲耐青蒿素基因。最近 Miotto 等人在《自然 遺傳學》雜志(Nature Genetics)上發表了一篇文章，介紹了他們用全基因組測序方法對825個采自東南亞和西非地區的惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum)標本進行的研究工作，他們的目標就是找到這種常常導致人類瘧疾的病原體的分子耐藥機制。

　　由于目前市面上還沒有瘧疾疫苗，所以抗瘧藥就成了我們對抗瘧疾的唯一手段。在ACT方案使用的藥物里，最主要的活性成份就是青蒿素這種最初提取自中國傳統中藥——青蒿(sweet wormwood)的衍生物。雖然用ACT治療瘧疾的療效非常明顯，但是具體的作用機制還不是非常清楚，而且瘧原蟲對青蒿素的耐藥機制似乎也與它們對其他抗瘧藥的耐藥機制有所不同。而且由于現在缺少一種敏感的實驗室檢測手段，所以也很難對這種耐藥性進行一個定量的評判。現在一般采用的評判標準都是看用藥(只使用青蒿素這一種抗瘧藥)多久之后才能徹底將患者體內的瘧原蟲殺滅干凈，不過其間患者自身的免疫反應也能夠起到一定的滅蟲作用。

　　另外，柬埔寨西部地區也是在幾十年前發現瘧原蟲對氯奎(chloroquine)和乙胺嘧啶磺胺(sulfadoxine–pyrimeth -amine)，即息瘧定等抗瘧藥耐藥的地區，這種耐藥的瘧原蟲后來也傳播到了世界各地，因為這些抗瘧藥失效導致了數百萬人死亡。由于擔心悲劇再度上演，所以世界衛生組織(World Health Organization)和遏制瘧疾伙伴關系組織(Roll Back Malaria Partnership)的其他成員在2011年啟動了全球防止耐青蒿素瘧原蟲傳播項目(Global Plan for Artemisinin Resistance Containment， GPARC )，詳見go.nature.com/jgcpzc。

　　GPARC 項目的主要目標之一就是發現瘧原蟲耐青蒿素的分子耐藥機制，但是這個目標實現起來卻有一定的難度，因為正如我們前面介紹的那樣，現在很難在實驗室里明確地、可重復地界定“耐藥性”這個特性。所以科研人員們只能依靠遺傳流行病學(genetic epidemiology)，在瘧原蟲的基因組當中尋找可能與耐藥性有關的蛛絲馬跡。在這些研究工作中，科學家們同時對采集自有耐藥瘧原蟲肆虐，和沒有耐藥瘧原蟲肆虐地區瘧疾患者的瘧原蟲DNA標本進行了分析。利用瘧原蟲會在蚊子體內進行有性繁殖(sexual crosses)的特點，以及傳統的基因分型技術(genotyping techniques)，和最近新發展起來的全基因組測序技術，科學家們終于在瘧原蟲的基因組中發現了與對青蒿素耐藥特性相關的遺傳位點，如圖1所示。然后，科學家們對存在于這些位點里的基因進行了功能研究，以確定它們是不是與耐藥性有關。