Nature：抗體藥物偶聯劑助力毒蘑菇”靶向治療癌癥

　　科學家們一直認為來源于死帽蕈(death cap mushroom)這種有毒蘑菇的α-鵝膏蕈堿(α-amanitin)是一種可能的癌癥治療方法。然而由于它有引起肝毒性的傾向，其作為有效療法的潛力受到限制。

　　來自德克薩斯大學MD安德森癌癥的研究人員找到了一種基于α-amanitin的抗體藥物偶聯劑(antibody drug conjugates，ADCs)來作為解決方案。他們在小鼠研究中證實以POLR2A基因作為靶向目標的ADCs可以高效地治療大腸癌。這種藥物可以讓腫瘤完全消退，且毒性大大減小。ADCs提高了對癌細胞的靶向作用，且對健康細胞的影響很小。

　　盧雄斌(Xiongbin Lu)教授發現，當常見抑癌基因TP53被刪除導致癌癥生長時，附近的另一個基因POLR2A也會被刪除。正常細胞有兩個拷貝的POLR2A和TP53基因。研究靶向的是只有一個POLR2A和TP53基因拷貝的癌癥，這代表了53%的大腸癌，62%的乳腺癌和75%的卵巢癌。

　　盧雄斌說：“POLR2A是細胞存活必需的一個基因，包括癌細胞。由于只有一個拷貝，癌細胞對抑制這一基因更加敏感。”

　　盧雄斌的研究發布在4月22日的《自然》(Nature)雜志上。

　　發現POLR2A與TP53同時被刪除意味著，一些療法可以更精確地靶向使得癌細胞旺盛生長的遺傳過程。認識到一個拷貝的POLR2A可以使得癌癥生長，為研究人員提供了一個新的打擊靶點。結果證實一種基于蘑菇毒素的ADC可以抑制它。由于有人認為α-amanitin可以特異性地抑制POLR2A，盧雄斌研究小組測試了這一藥物。

　　盧雄斌說：“研究人員付出了巨大的努力在癌癥研究中恢復TP53的活性。然而由于TP53信號的復雜性，還沒有任何一種基于TP53的療法被成功轉化為臨床癌癥治療。α-amanitin可以抑制POLR2A編碼的一種酶。我們發現用低劑量的α-amanitin來抑制POLR2A可以阻止癌細胞生長并降低毒性。”

　　“我們預計，抑制POLR2A將會成為具有這種常見遺傳改變的人類癌癥的一種新型的治療方法，”盧雄斌說。

　　補充知識：

　　死帽蕈，又稱毒鵝膏，對人類有巨大毒性。只需30克就可致死，而且很難及時診斷出來。這種真菌正迅速蔓延至全球，而且它無論是外觀還是氣味都跟很多可食用的蘑菇很像。在食用死帽蕈后的6到24個小時內，你都不會感到任何不適。等過了那段時間，你就會開始惡心、嘔吐并出現其他腸胃方面的問題。這段延遲使得醫生很難將這些癥狀與食用蘑菇聯系起來。大多數時候，醫生都會以為病人只是腸胃不適，然后只進行輸液治療，最后證明這也只是徒勞。食用死帽蕈后，一種叫α-鵝膏蕈堿的物質會來到肝臟和腎臟，最后導致器官衰竭。