Nature：揭示人體最為常見的DNA突變如何發生

　　變形器（shape-shifter）并不僅是科幻的東西，它們是真實的，而且它們存在于我們的DNA中。

　　在一項新的研究中，研究人員描述了人類DNA中的兩個通常不匹配的堿基---鳥嘌呤（G）和胸腺嘧啶（T）---如何能夠改變形狀，從而在DNA螺旋“梯子”上形成一個不顯眼的橫檔。這允許它們通過躲避身體對基因突變的天然防御而存活下來。相關研究結果于2018年1月31日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“Dynamic basis for dG?dT misincorporation via tautomerization and ionization”。

圖片來自CC0 Public Domain

　　論文共同通信作者、俄亥俄州立大學化學與生物化學教授ZucaiSuo解釋道，“當這兩個堿基偶然形成氫鍵時，它們起初匹配得并不很好。它們從DNA螺旋上突出來，因此在正常情形下，用于復制DNA的酶很容易檢測到它們并進行修復。但是有時，在被檢測出來之前，它們就改變形狀，就好像是這兩個堿基彼此間進行“修復”一樣，因此它們能夠像正常的堿基對那樣配對并逃避DNA修復機制。

　　Suo說，“它們是壞人，但是它們假裝自己是個好人，從而存活下來。”

　　這一發現為其他類型的DNA突變研究提供了基礎，其中這些類型的突變導致疾病以及正常的老化，甚至進化。

　　組成DNA的四個堿基有它們各自的大小和形狀，應當以正確的方式配對在一起。腺嘌呤（A）總是與胸腺嘧啶（T）配對，胞嘧啶（C）總是與鳥嘌呤（G）配對。這兩種“沃森-克里克”堿基配對---A-T和C-G---組成我們所知道的所有生命的DNA序列。但是，如果G以某種方式與T錯配，那么這將是一個突變。

　　事實上，G-T突變是人類DNA中唯一最為常見的突變。在每10000～100000個堿基對中，這種突變就出現一次。這聽起來不是很多，但是你要考慮到人類基因組含有30億個堿基對。

　　科學家們想要理解突變是如何發生的，以便更好地理解由它們引起的很多疾病，如癌癥。這項新的研究提供了重要的信息，以便人們能夠在這個領域繼續向前取得新的進展。

　　盡管科學家們長期以來一直在猜測為了類似于正常的G-C或A-T ，G-T錯配會改變形狀，這種現象之前從未被直接觀察到。直到在Hashim M. Al-Hashimi領導下，杜克大學生物化學家利用一種核磁共振成像揭示出這些沃森-克里克類似的G-T錯配在所謂的“裸露的”DNA中形成。

　　不過，存在的一個問題是G-T錯配如何存在。這就是為何Al-Hashimi與Suo聯系，并請求他協助確定背后的生化機制。

　　Al-Hashimi說，“一個有趣的問題是：是什么決定了活的有機體中的突變率。從那里，我們能夠開始理解提高錯配的特定條件或環境應激因素。”

　　Suo和博士生Walter Zahurancik利用DNA聚合酶（一種復制DNA的酶）將G-T錯配插入到DNA鏈中。通過在不同的時間里中止這種酶促化學反應并分析形成的DNA分子，他們能夠測量這種聚合酶如何高效地形成G-T錯配。

　　Al-Hashimi和Suo一起確定G和T堿基會配對，但是以一種從DNA螺旋中突出來的異常方式進行配對。然后，在不到一秒的時間里，這兩個堿基會重排它們的化學鍵，這樣它們就能夠快速地產生一個正常的堿基對的形狀，并誘騙這種聚合酶完成這種化學反應。

　　總之，它們進行偽裝，從而使得酶在DNA復制和修復期間不太可能將它們檢測出來。

　　這種突變能夠存活下來是一個真正的壯舉，這是因為它必須克服一些基本的物理學限制。堿基以某種方式配對源自于它們的原子中的質子和電子的排列方式。堿基配對需要一定的能量，最簡單、最節能的配對是“正確的”堿基配對，即A-T和C-G。

　　實際上，G-T配對必須克服能量障礙才能形成和自我維持。事實證明當G和T堿基改變形狀時，它們讓它們自己更加節能---盡管效率仍然比正常的堿基配對要低，但也足夠高效。

　　接下來，這些研究人員將試圖利用另一種不太常見的突變（A-C錯配）開展類似的實驗。