Nature：揭示線粒體的整合應激反應控制肺泡上皮細胞的命運

　　在一項新的研究中，來自美國西北大學的研究人員發現線粒體能調節肺泡上皮細胞發育所必需的細胞信號，其中肺泡上皮細胞是交換氧氣和二氧化碳以避免呼吸衰竭的關鍵細胞。相關研究結果于2023年8月9日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“Mitochondrial integrated stress response controls lung epithelial cell fate”。

　　論文共同通訊作者、西北大學生物化學與分子遺傳學教授Navdeep Chandel 博士說，“過去20年來，我們一直認為線粒體的作用不僅僅是產生ATP，它們還通過產生包括代謝物在內的信號來控制細胞狀態和功能，從而控制生理機能。如果這些信號受到干擾，就會導致疾病。這項新的研究令人信服地證明了這一原理，并強調了線粒體信號在決定細胞命運中的作用。”

　　線粒體因它產生ATP（細胞的能量來源）的作用而被廣泛稱為細胞的“能量工廠”，而且以前人們一直認為線粒體功能失調導致疾病完全是由于細胞產生的能量減少。

　　然而，Chandel和論文共同通訊作者、西北大學醫學系的SeungHye Han博士的這項新研究的結果表明，線粒體的功能不僅限于產生ATP，還包括控制肺泡上皮2型細胞（alveolar epithelial type 2 cell, AT2）的命運。

　　在這項新的研究中，這些作者利用基因敲除技術，在妊娠小鼠的肺泡上皮細胞中剔除了一種名為Ndufs2的線粒體電子傳遞鏈復合物I亞基。接下來，他們利用單細胞RNA測序技術觀察到線粒體參與了整合應激反應（integrated stress response, ISR），其中ISR是一種為應對代謝應激或蛋白毒性（錯誤折疊蛋白的積累）而激活的細胞功能。

　　當線粒體功能失常時，ISR的激活會得到加強，并抑制出生后小鼠體內的肺泡上皮細胞的分化，最終導致小鼠呼吸衰竭。有趣的是，這些作者還注意到，缺乏功能性線粒體的肺泡上皮細胞并沒有死亡，而是一直處于細胞分化停滯的狀態，這在各種肺部疾病中很常見。

　　Han說，“我們如今正在研究線粒體ISR信號在肺損傷后的修復過程中被中斷從而導致肺纖維化或長期病毒性肺炎等肺部疾病的可能性。如果確實如此，這可能為靶向線粒體依賴的ISR信號治療涉及肺損傷和修復的疾病開辟新的途徑。”