Nature：揭示降低未被泛素標記的蛋白水平可延長壽命

　　科學家們已經發現，小分子蛋白泛素在調節衰老過程中發揮著重要作用。以前人們知道泛素控制著信號轉導和代謝等過程。在一項新的研究中，德國科隆大學的David Vilchez教授及其團隊對模型生物秀麗隱桿線蟲（一種廣泛用于衰老研究的線蟲）衰老期間的泛素特征進行了全面的定量分析。這種稱為泛素蛋白質組學（ubiquitin proteomics）的方法可測量細胞中蛋白質泛素化的所有變化。相關研究結果于2021年7月28日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“Rewiring of the ubiquitinated proteome determines ageing in C. elegans”。

　　由此產生的數據提供了位點特異性信息，并確定了衰老過程中細胞內所有蛋白質泛素變化的定量變化。與細胞的總蛋白質含量（蛋白質組）的比較顯示了哪些變化在衰老過程中對蛋白質周轉和實際蛋白質含量有功能性影響。因此，這些作者發現了新的壽命調節因子，并提供了一個有助于理解衰老和壽命的全面數據集。

　　論文第一作者Seda Koyuncu博士說，“我們對泛素變化的研究使我們得出了一些令人興奮的結論，對理解衰老過程有重要的見解。我們發現，衰老導致了細胞中數千種蛋白質泛素化的變化，而延長壽命措施，如減少食物攝入和減少胰島素信號傳遞，則可以防止這些變化。”

　　具體而言，這些作者發現，衰老導致泛素化的普遍喪失。這是由于從蛋白質中去除泛素的酶在衰老期間變得更加活躍。通常情況下，泛素化的蛋白質會被蛋白酶體識別并摧毀。他們發現，有機體的壽命是由蛋白酶體降解的結構蛋白和調節蛋白發生的年齡相關變化決定的。

　　Koyuncu說，“我們研究了有缺陷的蛋白酶體的動物，以確定那些隨著年齡增長泛素化程度降低因而不能被蛋白酶體清理并在細胞內積累的蛋白質。由此產生的蛋白質積累導致了細胞死亡。值得注意的是，我們觀察到降低這些未標記蛋白的水平足以延長壽命，而阻止它們被蛋白酶體降解則縮短了壽命。”

　　除了提供一個全面的數據集外，這些作者還發現，確定泛素修飾的蛋白質組的變化可以導致發現壽命和衰老特征的新調節因子。他們將后續分析的重點放在了兩種在衰老過程中缺乏泛素標記的特定蛋白質：IFB-2，一種對細胞結構很重要的蛋白質；EPS-8，一種調節多種細胞過程的信號通路的調節因子。這兩種蛋白質在衰老的生物體中不再被充分標記，影響了各種組織的壽命。例如，IFB-2的蛋白水平增加，導致腸道不能正常消化或吸收營養物，還使它更容易受到細菌感染，這是衰老動物的一個特征。

　　衰老線蟲中的蛋白清除功能障礙導致組織功能下降，

　　Koyuncu說，“值得注意的是，在成年秀麗隱桿線蟲中敲除IFB-2足以恢復正常的腸道功能。” 細胞中太多的EPS-8會過度激活肌肉細胞和腦細胞中的一個特定信號通路（RAC）。這些作者在這項研究中發現，RAC信號通路決定了壽命、肌肉完整性和運動能力。

　　論文通訊作者、科隆大學科隆分子醫學中心研究小組負責人David Vilchez說，“我們的發現可能指向延遲衰老過程和改善老年生活質量的新方法。特別是，我們在衰老和泛素修飾的蛋白質組的一般變化之間建立了一種新的聯系，這是一種積極影響壽命的過程。我們的結果和豐富的數據集可能對包括衰老、泛素化和其他細胞過程在內的幾個研究重點有重要影響。”

　　參考資料：

　　Seda Koyuncu et al. Rewiring of the ubiquitinated proteome determines ageing in C. elegans. Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-03781-z.