在一項新的研究中，德國亥姆霍茲慕尼黑中心的Marcus Conrad博士領導的一個研究團隊發現了一種名為icFSP1的新型抗癌藥物，它能使癌細胞對鐵死亡（ferroptosis）敏感。相關研究結果于2023年6月28日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“Phase separation of FSP1 promotes ferroptosis”。
鐵死亡的特點是細胞膜的鐵依賴性氧化破壞，這種破壞可被鐵死亡抑制蛋白-1（ferroptosis suppressor protein-1, FSP1）抵消。盡管FSP1被認為是癌癥治療的一種有吸引力的藥物靶標，但一直缺乏體內有效的FSP1抑制劑。為此，在這項新的研究中，這些作者仔細評估了從大約10000種小分子化合物中篩選出的命中率，并確定icFSP1為一種新的體內有效藥物。
重要的是，他們發現了icFSP1的作用機制，該機制基于觸發FSP1的相分離，其中相分離是細胞中類似于油和水分離的物理現象。事實上，icFSP1在體內強烈地抑制了腫瘤生長，腫瘤組織中有明顯的FSP1凝聚物，從而提出了一種通過促進FSP1的相分離和鐵死亡來對抗腫瘤的新概念。
icFSP1是一種體內適用的FSP1抑制劑
對化療的抵抗性或癌癥轉移是癌癥的一個重要臨床問題。值得注意的是，在去分化或代謝重建的過程中，某些惡性腫瘤細胞獲得了對鐵死亡的內在脆弱性。因此，靶向鐵死亡作為一種癌癥治療方法已經顯示出巨大的前景。2019年，與Conrad合作的一個研究小組已確定了第一種FSP1特異性抑制劑，被稱為iFSP1。
Conrad解釋說，“然而，這種化合物不適合在體內使用，而且在高濃度下會表現出脫靶效應。”為了確定靶向FSP1的體內活性鐵死亡誘導劑，該團隊在細胞中進行了篩選，隨后進行了藥物代謝與藥代動力學（drug metabolism and pharmacokinetics, DMPK）驗證研究。這些努力最終導致了icFSP1被確定為一類新型化合物，使許多人類癌癥細胞對鐵死亡敏感，并在體內減弱腫瘤生長。
icFSP1觸發了FSP1的相分離
通過詳細研究icFSP1的內在作用機制，該團隊進一步發現icFSP1并不直接抑制FSP1酶的活性，而是在一種稱為相分離（phase separation）的過程中觸發了FSP1的亞細胞重定位。這些結果與第一種FSP1抑制劑---iFSP1---的作用機制相反。
icFSP1與GPX4抑制協同誘導鐵死亡。圖片來自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06255-6。
論文第一作者Toshitaka Nakamura進一步解釋說，“icFSP1誘導的FSP1凝聚需要不同的結構成分和N末端豆蔻酰化”，這一點通過使用重組的FSP1蛋白以及不同的細胞系和腫瘤樣本得到了證明。
突破： 將鐵死亡和相分離聯系起來
在癌癥、神經退行性疾病和類似于相分離過程的缺血/再灌注損傷等許多領域，鐵死亡引起了人們的極大興趣，這是與多種疾病相關的信號轉導和基礎生物學的基本物理現象。這項研究首次揭示了鐵死亡和相分離之間的聯系。
Conrad解釋說，“因此，我們的研究將作為一種很好的模型，用于進一步開發某些疾病的創新治療方法，包括癌癥，在這些疾病中鐵死亡/相分離起著重要的作用”，這就為未來提供了充滿希望的前景。（生物谷 Bioon.com）
參考資料：
1. Toshitaka Nakamura et al. Phase separation of FSP1 promotes ferroptosis. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06255-6.
2. New Approach in Cancer Therapy With Innovative Mechanism-of-Action for Ferroptosis Induction
https://www.helmholtz-munich.de/en/newsroom/news-all/artikel/new-approach-in-cancer-therapy-with-innovative-mechanism-of-action-for-ferroptosis-induction