Nature：琥珀酸，讓小鼠脂肪燃燒

　　通常，減肥有兩種方式：少吃（減少熱量的吸收）、運動（消耗更多卡路里）。7月18日，《Nature》期刊新發表一篇文章，揭示了一種更為簡單的方式，有望為解決人類肥胖問題提供指示。

　　哈佛大學醫學院、Dana–Farber癌癥研究所的科學家們找到了一個“神秘分子”——琥珀酸（succinate），證實它可以激活小鼠體內的棕色脂肪，促進脂肪燃燒。

　　棕色脂肪“特殊”的地方

　　眾所周知，我們機體含有兩類顏色截然不同的脂肪細胞：白色脂肪和棕色脂肪。其中，白色脂肪堆積在皮下，負責儲存多余熱量，引發肥胖；而棕色脂肪會燃燒脂肪將其轉變為熱量，是哺乳動物保持體溫的關鍵。

　　相比于白色脂肪，棕色脂肪細胞含有更小的脂滴（Lipid droplets）、更多的線粒體。線粒體大家很熟悉，能量代謝的主要場所。脂滴是一種細胞器，負責調控細胞的能量平衡。

　　為什么線粒體更多呢？我們都知道，線粒體中能量代謝的主要通路是三羧酸循環（TCA）——將葡萄糖、乳酸和脂肪等營養物質降解為二氧化碳，并利用存儲于營養物質中的能量產生高能電子。這些電子會進一步促進質子（氫離子，H+）從線粒體內部進入細胞器內外膜之間的空間。通常情況下，質子會通過一種跨膜復合蛋白ATPase重新進入線粒體基質中，ATPase會利用儲存于質子鏈中的能量將ADP分子轉化為攜帶能量的ATP分子，從而產生機體使用的大部分能量。

　　但是對于棕色脂肪而言，質子會選擇另一種線粒體內膜蛋白，即解偶聯蛋白1（uncoupling protein 1，UCP1）。這種轉運體會將質子運輸與ATP生成過程分離，有效地將電子傳遞鏈的能量浪費掉。

　　這意味著，棕色脂肪能夠將卡路里作為熱能消耗掉！這一優秀的能力吸引了大家的興趣，科學家們希望借此過程解決肥胖問題。

　　促進棕色脂肪“燃燒”？

　　如何激活棕色脂肪燃燒？關鍵的問題在于找到棕色脂肪消耗卡路里的“開關”。從宏觀上看，這一問題的答案是暴露于寒冷中，因為寒冷會促進棕色脂肪的燃燒；從分子上看，科學家們推測：大腦感受到冷，并將這一信號通過由β-腎上腺素受體（β-adrenergic receptors）介導的過程傳遞給棕色脂肪。

　　但是靶向這一受體的藥物并沒有成功阻止肥胖。所以科學家們不得不尋找其他通路。Dana–Farber癌癥研究所的Edward T. Chouchani和團隊從尋找棕色脂肪特有的代謝物開始，這些代謝物在寒冷的環境中濃度會增加。最終，他們發現了琥珀酸——TCA循環中一個代謝中間體。

　　TCA循環通常被認為是發生于細胞內的過程。所以，大多數琥珀酸被同一細胞所消耗。但是，一些琥珀酸會進入血液。研究團隊證實，血液中的琥珀酸會釋放一個關鍵的機制，促進肌肉活動，所以寒冷環境下小鼠會發抖。

　　為了追蹤血液中循環的琥珀酸，Edward T. Chouchani團隊給小鼠注射了帶有重碳同位素標記的琥珀酸。結果發現，這些琥珀酸會在棕色脂肪中優先累積。這意味著，琥珀酸與脂肪組織有關聯。

　　真正有意思的是，當飲用含有琥珀酸的水持續4周后，即便食用高脂肪食物也會阻止小鼠發胖。而且，這些代謝物依賴于UCP1——琥珀酸大多數有益的代謝作用在缺乏UCP1蛋白的突變小鼠中都不存在。

　　所以，琥珀酸負責激活棕色脂肪中的熱量產生、卡路里消耗。

　　琥珀酸究竟如何精確調控熱量產生？在TCA循環中，琥珀酸會被琥珀酸脫氫酶催化分解，產生活性氧（ROS）分子——被認為可以促進棕色脂肪產生熱量。因此，研究團隊認為，琥珀酸聚集會導致琥珀酸脫氫酶的活性增加，從而上調ROS水平，最終加快卡路里燃燒。

　　然而，科學家們并不清楚，棕色脂肪細胞內TCA循環中的琥珀酸作用是否真的足以改變ROS水平、產生熱量。他們推測：琥珀酸可能會引發尚未被發現的棕色脂肪信號系統；或者，身體的另外一些部位，例如大腦，同樣也能感受到循環的琥珀酸，然后將信號傳遞給棕色脂肪促進后者燃燒。

　　“喝水減肥”？

　　當然，人類與小鼠不同，最明顯的差異就是人類體型較大。因此，我們比小鼠更擅長保暖，但是散熱較差。也許正因為這些原因，棕色脂肪在我們身體內所占比例要低很多。此外，隨著年齡的增長，棕色脂肪會減少。這些特性可能會限制棕色脂肪的代謝活動。

　　但是，這一研究依然給了我們新驚喜。此前，我們從未認為TCA循環的中間體是代謝的關鍵因素。如果未來琥珀酸被證實可以促進人體的脂肪燃燒，或將為解決肥胖提供新思路。