Nature：科學家揭示尿苷二磷酸葡萄糖抑制肺癌轉移

　　尿苷二磷酸葡萄糖（UDP-glucose, UDP-葡萄糖）是糖醛酸途徑（uronic acid pathway）中的一種代謝中間物。在一項新的研究中，來自中國科學院生物化學與細胞生物學研究所、中國科學院大連化學物理研究所、中國科學院上海藥物研究所、溫州醫科大學附屬第一醫院、復旦大學和廣州大學的研究人員報道了UDP-葡萄糖的一種新功能：它通過加快SNAI1 mRNA降解來抑制肺癌轉移。相關研究結果于2019年6月26日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“UDP-glucose accelerates SNAI1 mRNA decay and impairs lung cancer metastasis”。論文通訊作者為中國科學院生物化學與細胞生物學研究所的楊巍維（Weiwei Yang）和中國科學院大連化學物理研究所的李國輝（Guohui Li）。

　　這一發現非常重要，這是因為肺癌是中國乃至世界的頭號癌癥殺手，而且據估計，癌癥轉移導致95％的癌癥死亡。僅肺癌就在中國每年造成60多萬人死亡。

　　原發性惡性腫瘤通常可以通過外科手術、放療和化療等傳統療法加以有效治療。然而，在大多數情況下，傳統療法對轉移性腫瘤的作用有限。因此，了解腫瘤轉移的分子機制有助于提供用于早期檢測腫瘤轉移的生物標志物和用于干預腫瘤轉移的新策略，從而為患者提供更好的預后。

　　代謝失調是癌癥的標志。癌基因和腫瘤抑制基因發生的突變導致影響腫瘤細胞代謝的多種細胞內信號通路發生變化。這種獨特的生化微環境進一步影響腫瘤細胞的代謝表型，從而影響腫瘤進展、對治療的反應和患者治療結果。這項新的研究揭示了UDP-葡萄糖在抑制腫瘤轉移中的獨特功能，提出了代謝物調節的蛋白功能的新模型，并建立了代謝與RNA穩定性之間的新關聯性。

　　具體而言，這些研究人員證實在表皮生長因子受體（EGFR）受到激活后，尿苷二磷酸葡萄糖脫氫酶（UGDH）在473位點的酪氨酸（Y）上發生磷酸化。UGDH是糖醛酸途徑中的限速酶。它催化UDP-葡萄糖產生UDP-葡萄糖醛酸并參與糖胺聚糖的生物合成。

　　磷酸化的UGDH與HuR結合并將UDP-葡萄糖轉化為UDP-葡糖醛酸，這會減弱UDP-葡萄糖介導的對HuR與SNAI1 mRNA結合的抑制，從而增強SNAI1 mRNA穩定性。增加的Snail（由SNAI1編碼）表達接著啟動腫瘤細胞的上皮-間質轉化（epithelial-mesenchymal transition, EMT），因而促進腫瘤細胞遷移和肺癌轉移。

　　此外，這些研究人員發現，較低的UDP-葡萄糖水平與肺癌的轉移和復發密切相關。他們觀察到轉移性腫瘤中的UDP-葡萄糖水平遠低于原發性腫瘤。遠處轉移患者的UDP-葡萄糖水平遠低于無遠處轉移的患者，而且腫瘤組織中UGDH Y473磷酸化水平高的患者轉移率較高，預后較差。