Nature：酒精有害大腦健康新機制促進腦細胞組蛋白乙酰化

　　日常生活中的觸發因素，比如偶遇以前的飲酒伙伴，路過曾經熟悉的酒吧或參加節日聚會，可能會導致從酒精使用障礙（alcohol use disorder，指的是濫用酒精）中恢復過來的人們舊疾復發。如今，在一項新的研究中，來自美國賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院和西奈山伊坎醫學院的研究人員發現在肝臟分解酒精時產生的一種稱為乙酸的常見化學物可能導致這種現象。相關研究結果于2019年10月23日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“Alcohol metabolism contributes to brain histone acetylation”。論文通訊作者為賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院的Shelley Berger博士。論文第一作者為Berger實驗室前博士后研究員Philipp Mews博士和Berger實驗室博士后研究員Gabor Egervari博士。

圖片來自Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1700-7。

　　美國國家藥物濫用研究所（National Institute on Drug Abuse）將成癮定義為一種慢性復發性疾病，并估計接受酒精成癮治療的人群中有40％至60％的人會復發。科學家們試圖了解這些持續不斷的渴望背后的生物驅動力，以及醫學科學如何幫助人們克服與成癮相關的觸發因素。

　　這些研究人員在小鼠模型中展示了乙酸如何進入大腦的記憶系統中，從而控制神經元基因的表達，以及最終當遭遇促進酒精攝入的環境線索時這些小鼠如何作出表現。

　　Berger博士說，“令我們大為吃驚的是，經過代謝的酒精被身體直接用來給包裝DNA的蛋白（稱為組蛋白）添加乙酰基團。據我們所知，這種數據提供了第一個經驗證據，表明一部分源自酒精代謝的乙酸可直接影響大腦中的表觀遺傳調控。”

　　在腦細胞的細胞核中，遺傳物質被緊密地包裹在組蛋白周圍，從而形成一種稱為染色質的復合體。組蛋白可以被乙酰基團修飾（一種稱為組蛋白乙酰化的過程），從而導致染色質結構在神經元基因組的特定位置處開放，這就使得參與記憶形成的基因可以被“讀取”，最終就可以表達它們編碼的蛋白。

　　在談及2017年發表在Nature期刊上的一項研究時，Mews博士說，“我們在Berger實驗室的研究團隊之前已發現乙酰輔酶A合成酶2（ACSS2）在腦細胞的細胞核中現場激活了全新的基因表達機制，從而在學習后開啟關鍵的記憶基因。我們隨后了解到代謝因子ACSS2是建立新的記憶所需要的。”

　　在當前的這項新的研究中，這些研究人員使用同位素標記的酒精和先進的質譜技術來追蹤酒精及其分解產物在身體和大腦中的去向，并發現酒精代謝會快速地影響海馬體---大腦的學習和記憶中心---中的組蛋白乙酰化，這種影響是通過酶ACSS2將源自酒精的乙酰基直接沉積到組蛋白上實現的。這代表著酒精影響大腦并通過酶ACSS2促進神經元中組蛋白乙酰化的全新途徑，這不僅對基因表達比較重要，而且在與酒精相關的學習中起著重要作用。

　　為了更好地了解酒精誘導的基因表達變化最終如何影響行為，小鼠在其生活環境的不同隔室中受到中性獎勵和酒精獎勵，這是由環境線索來區分的。在“適應”期過后，這些研究人員通過讓小鼠自由進入任一隔室，然后記錄在它們提供酒精的隔室（即酒精隔室）中所花費的時間，來衡量它們的偏好性。他們發現，大腦中具有正常ACSS2活性的小鼠在酒精隔室中花費了更多時間。當大腦中ACSS2蛋白水平下降時，與中性隔室相比，酒精隔室不受它們的歡迎。

　　Egervari博士說：“這些數據向我們表明，與酒精有關的記憶形成需要ACSS2。”

　　Mews博士說：“這很重要，這是因為在酒精使用障礙中，酒精相關線索的記憶是渴望和復發的主要驅動力，即使在長時間禁酒后也是如此。我們的發現證實酒精代謝與海馬體中組蛋白乙酰化之間存在直接的關聯性，這表明靶向這種代謝-表觀遺傳關系的轉化治療策略可能為開發針對酒精使用障礙和其他神經精神疾病的新型治療手段鋪平道路。”

　　在這項新的研究的另一部分中，這些研究人員發現在懷孕的小鼠體內，這種經過同位素標記的酒精乙酰基被整合到在子宮內發育中胎兒的腦細胞中。小鼠胎兒大腦顯示“酗酒樣（binge drinking-like）”暴露---與對母體中神經元組蛋白乙酰化進行標記平行發生，這會導致在小鼠神經發育早期，酒精產生的乙酸沉積在胎兒前腦和中腦區域中的組蛋白上。這揭示了胎兒酒精譜系障礙（fetal alcohol spectrum disorder）如何產生的一個未預料到的潛在機制，并且有可能對抵抗胎兒酒精綜合征（fetal alcohol syndrome）帶來影響。