Nature／Cell:北京大學謝曉亮團隊在新冠等領域取得重大突破

適應性增強的 SARS-CoV-2 Omicron 正在全球范圍內迅速傳播。但是其潛在的致病機制，不是很清楚。

2022年1月24日，中國科學院生物物理研究所王祥喜，北京大學曹云龍，謝曉亮等團隊合作在Cell 在線發表題為“Structural and functional characterizations of infectivity and immune evasion of SARS-CoV-2 Omicron”的研究論文，該研究對來自 Omicron 的 Spike (S) 的冷凍 EM 結構的分析揭示了氨基酸取代形成的相互作用，從而穩定地保持受體識別的活性構象。相對更緊湊的結構域組織提高了穩定性并增強了附著，但損害了病毒融合步驟的效率。

局部構象、電荷和疏水性微環境的改變支撐了表位的調節，使得它們不被大多數 NTD 和 RBD 抗體識別，從而促進病毒免疫逃逸。與人類 ACE2 結合的 Omicron S 的結構，以及 25 個 sarbecovirus 成員的 ACE2 結合區域的序列保守性分析以及免疫原性位點的熱圖及其相應的突變頻率，揭示了可以使用的保守和結構受限區域用于開發廣譜疫苗和治療方法。

另外，2021年12月23日，北京大學謝曉亮，曹云龍，肖俊宇，中國食品藥品檢定研究院王佑春及中國科學院生物物理研究所王祥喜共同通訊在Nature 在線發表題為“Omicron escapes the majority of existing SARS-CoV-2 neutralizing antibodies”的研究論文，該研究使用高通量酵母展示篩選來確定 247 個人類抗 RBD NAb 的 RBD 逃逸突變譜，并表明 NAb 可以無監督地聚集成六個表位組 (AF)。引人注目的是，Omicron 的各種單突變可能會損害不同表位組的 NAb。具體而言，A-D 組中的 NAb，其表位與 ACE2 結合基序重疊，在很大程度上被 K417N、G446S、E484A 和 Q493R 逃脫。E 組（S309 位點）和 F（CR3022 位點）NAb 通常表現出廣泛的 sarbecovirus 中和活性，受 Omicron 的影響較小，但仍有一部分 NAb 被 G339D、N440K 和 S371L 逃逸。此外，Omicron 假病毒中和表明，由于其表位上的多個協同突變，耐受 NAb 的單個突變也可以逃逸。總的來說，超過 85% 的測試 NAb 被 Omicron 逃逸。對于 NAb 藥物，Omicron 大大降低了 LY-CoV016/LY-CoV555、REGN10933/REGN10987、AZD1061/AZD8895 和 BRII-196 的中和效力，而 VIR-7831 和 DXP-604 的中和效力仍然降低。總之，數據表明 Omicron 會導致顯著的體液免疫逃避，而針對 sarbecovirus 保守區域的 NAb 仍然最有效。該研究結果為開發針對 Omicron 和未來變體的 NAb 藥物和疫苗提供了指導。

另外，2021年12月3日，北京大學謝曉亮，曹云龍，首都醫科大學金榮華及復旦大學余宏杰共同通訊在Cell Research 在線發表題為“Humoral immunogenicity and reactogenicity of CoronaVac or ZF2001 booster after two doses of inactivated vaccine”的研究論文，該研究為了評估異源第三劑 ZF2001 或同源第三劑 CoronaVac 對疫苗誘導的 VOC 抗體的影響，在北京地壇醫院的醫療保健專業人員中進行了一項單中心、開放標簽、隨機對照臨床試驗，參與的試驗人員在 4-8 個月前以 28 天的間隔接受了兩劑 CoronaVac。符合條件的參與者被隨機分配接受一劑 CoronaVac 或 ZF2001 疫苗或不進行干預 (1:2:1)。該研究發現CoronaVac 或 ZF2001 疫苗的第三劑迅速誘導了體液免疫原性；ZF2001 誘導的體液免疫反應高于 CoronaVac。所有組中的 GMT 針對原型菌株都高于針對 Gamma、Beta 和 Delta 變體。針對四種 SARS-CoV-2 毒株的體液免疫反應的差異不因年齡組（40 歲以上或 40 歲以下）而異。無論第二劑和第三劑之間的間隔是 4-5 個月還是 6-8 個月，疫苗類型的抗體水平增加沒有差異。 重要的是，這兩種三劑量方案的耐受性良好。最常見的不良反應是局部注射部位反應，所有不良反應均為 1 級。值得注意的是，該研究的參與者是年輕人，因此該結果不一定擴展到不同的風險群體，例如免疫抑制個體或老年人群。需要在更大樣本量的多中心研究中評估這些高危人群的加強劑量有效性（點擊閱讀）。 

2021年8月25日，北京大學肖俊宇，謝曉亮及曹云龍共同通訊在Cell Research 在線發表題為“Structures of SARS-CoV-2 B.1.351 neutralizing antibodies provide insights into cocktail design against concerning variants”的研究論文，該研究使用冷凍電鏡表征了八種 SARS-CoV-2 B.1.351 中和抗體。結構分析表明，其中五個直接拮抗 ACE2 的結合，而其他三個的中和機制不依賴于 ACE2 阻斷。連同之前描述的 BD-515 和 BD-623，收集了十種中和抗體，這些抗體可能用作 SARS-CoV-2 B.1.351 的預防劑和治療劑。許多這些抗體具有不重疊的表位，并且可以根據它們的結構信息設計多種組合策略。特別是 BD-812 和 BD-836 對 B.1.617.1 和 B.1.617.2 變體仍然完全有效，因此 BD-812/BD-836 對可以作為抗 SARS -CoV-2 VOC 的理想抗體混合物（點擊閱讀）。

2021年5月21日，北京大學，首都醫科大學及中國食品藥品監督管理局等多單位合作，謝曉亮，曹云龍，秦成峰，王佑春，馮英梅及肖俊宇共同通訊在Cell Research 在線發表題為“Humoral immune response to circulating SARS-CoV-2 variants elicited by inactivated and RBD-subunit vaccines”的研究論文，該研究報告了對循環SARS-CoV-2變體（例如501Y.V2（B.1.351））的血漿和由CoronaVac（滅活疫苗），ZF2001（RBD亞單位疫苗）和自然感染引起的中和抗體（NAb）的體液免疫反應。結果表明，通過第三次劑量加強接種RBD疫苗對于在必要時對抗SARS-CoV-2變體可能是理想的選擇，尤其是對于那些攜帶突變破壞NTD超級位點的突變者（點擊閱讀）。

2021年1月22日，北京大學謝曉亮團隊與Karl Deisseroth（張鋒導師）團隊合作在Cell 在線發表題為“Changes in genome architecture and transcriptional dynamics progress independently of sensory experience during post-natal brain development”的研究論文，該研究通過對數字轉錄組學（MALBAC-DT）和二倍體染色質使用高分辨率的基于多重退火和循環的擴增循環，生成了發育中的小鼠皮質和海馬體的轉錄組（3,517個細胞）和3D基因組（3,646個細胞）。在成年人中，3D基因組“結構類型”描繪了所有主要細胞類型，染色質A / B區室與基因表達之間具有高度相關性。在發育過程中，轉錄組和3D基因組均在出生后的第一個月被廣泛轉化。在神經元中，3D基因組跨尺度重新連接，與基因表達模塊相關，并且與感覺體驗無關。最后，該研究檢查了印跡基因的等位基因特異性結構，揭示了局部和染色體（chr）范圍的差異。這些發現揭示了神經發育的未知維度（點擊閱讀）。

2020年9月14日，北京大學，協和醫學院等多單位合作，秦川，謝曉亮，肖俊宇及蘇曉東共同通訊在Cell 在線發表題為“Structurally resolved SARS-CoV-2 antibody shows high efficacy in severely infected hamsters and provides a potent cocktail pairing strategy”的研究論文，該研究報告了BD-368-2 /三聚體突突復合物的3.5-?冷凍EM結構，揭示了BD-368-2通過同時占據所有三個受體結合域（RBD）來完全阻斷ACE2識別，無論它們“向上”或“向下”構象。而且，與表現出嚴重的間質性肺炎的安慰劑倉鼠相反，BD-368-2以低劑量和各種給藥窗口來治療感染的成年倉鼠。此外，BD-368-2的表位完全避免了VH3-53 / VH3-66復發性NAb的共同結合位點。將BD-368-2與有效的復發性NAb配對可在pM水平中和SARS-CoV-2假病毒，并挽救突變誘導的中和逃逸。在一起，該研究結果合理化了一種新的RBD表位，該表位具有很高的中和效力，并證明了BD-368-2在治療COVID-19中的治療潛力（點擊閱讀）。

2020年5月17日，北京大學，首都醫科大學，軍事醫學科學院及協和醫學院聯手合作，謝曉亮，秦成峰，秦川及金榮華共同通訊在Cell 在線發表題為“Potent neutralizing antibodies against SARS-CoV-2 identified by high-throughput single-cell sequencing of convalescent patients’ B cells”的研究論文，該研究報告了通過高通量單細胞RNA和來自60名康復期患者的抗原富集B細胞的VDJ測序對SARS-CoV-2中和抗體的快速鑒定。總之，該研究表明可以通過高通量單B細胞測序有效地發現人中和抗體，以應對大流行性傳染病（點擊閱讀）。