NatureChemistry|武漢大學團隊鋪設碳糖苷合成新“糖”路

　　2024年9月13日，武漢大學高等研究院孔望清團隊和化學與分子科學學院戚孝天團隊合作在Nature Chemistry期刊上發表一篇題為“Stereoselective and site-divergent synthesis of C-glycosides”的研究成果。

　　碳-糖苷作為一類具有潛力的藥物分子骨架，其合成研究一直備受關注。目前所使用的糖基供體往往制備繁瑣，部分不太穩定，并且幾乎只能得到1號位的碳-糖苷。近期，該團隊使用穩定易得的1-脫氧糖苷作為糖基供體，成功實現了糖苷C(sp3)-H鍵位點和立體選擇性碳官能團化反應，理論計算研究揭示了雙齒和三齒氮配體對二級和三級碳自由基反應活性的調控作用。除了傳統的1位碳糖苷，該方法還可以合成具有季碳中心的碳-糖苷，為合成碳-糖苷提供了新的思路。論文的通訊作者是孔望清教授和戚孝天教授；第一作者是許盛博士和平媛媛副研究員。

　　糖類化合物不僅是生物體的能量來源和結構物質，還在各種生理功能中發揮著重要作用。其中，碳-糖苷的結構比氧-糖苷和氮-糖苷擁有更好的代謝穩定性，因此，碳-糖苷在藥物研發上備受關注。此外，含有季碳分子的糖苷類化合物同樣具有很高的價值并且已經是很多藥物的核心骨架，例如抗COVID-19藥物Remdesivir，以及抗癌劑ECyd。但是在糖基上立體選擇性地構建季碳中心需要歷經繁瑣的合成，這就驅使著科研人員們去開發一種立體選擇性地構建復雜糖苷化合物的新方法。

　　武漢大學孔望清團隊在2023年通過光促HAT/鎳協同催化的策略，實現了氧雜環C(sp3)-H鍵對映選擇性官能團化反應（J. Am. Chem. Soc. 2023, 145,5231-5241.），在該工作中，帶有多個手性中心的氧雜環的C(sp3)-H鍵均能實現立體選擇性的官能團化，并且通過配體的不同構型實現位點選擇性的官能團化反應。受此啟發，作者設想能否利用光促HAT策略活化脫氧糖苷上的C(sp3)-H鍵，隨后通過鎳催化劑來調控糖苷位點和立體選擇性的官能團化。目前開發的糖基供體，都是在1號位引入活性官能團來提高供體的反應性，這也是其制備繁瑣且不穩定的原因。1-脫氧糖苷是將其1號位原先的C-O鍵變為了C-H鍵，大大提高了穩定性，能在空氣中存放數月之久，并且僅需2步就能以數十克級的規模制備。

　　基于上述設想，作者首先以乙酰基保護的脫氧糖苷為底物，通過TBADT/Ni協同催化的策略，以良好的收率和優異的位點和立體選擇性得到了1號位芳基化的碳-糖苷。隨后作者對糖苷的適用范圍進行了考察，結果表明不僅常見的糖苷可以適用，氟代糖苷、2位脫氧苷以及不保護的糖苷也能進行該轉化。除了芳基化反應該策略還實現了糖苷1號位的烯基化、單氟烯基化、炔基化以及烷基化反應。

　　隨后作者以丙酮叉保護的糖苷為底物，通過使用不同鎳催化劑的配體，成功實現了糖苷位點選擇性的官能團化反應。該方法以優異的位點和立體選擇性合成了一系列1位碳-糖苷和含有季碳中心的碳-糖苷，為了展示該方法的應用潛力，作者利用該方法學合成了一系列天然產物以及藥物分子的類似物。

　　通過一系列氘代實驗，作者發現TBADT進行的HAT過程是立體專一性的，并且該過程是可逆的，這與起初的猜想一致。當量的金屬絡合物實驗表明，Ni(0)催化劑更傾向于與糖基自由基結合得到烷基鎳中間體而不是與芳基溴代物發生氧化加成。DFT計算結果進一步證實了反應首先發生自由基物種對Ni(0)的單電子氧化加成，隨后經歷芳基溴代物對Ni(I)的單電子氧化加成及碳碳還原消除生成糖苷化產物。配體效應對于反應位點選擇性有重要影響，三級碳自由基較高的反應活性使其更容易在雙齒氮配體存在條件下被Ni(0)捕獲并轉化。相比之下，三齒氮配體具有更大的位阻，進一步放大了二級和三級碳自由基之間的位阻差異，從而實現了對二級碳自由基的選擇性捕獲。