Nobel為何頒給卡里科？經費消減被轟出實驗室依舊堅持40年

人類歷史上，很多重大科學貢獻都源于長期的艱苦研究。日前，2023年諾貝爾生理學或醫學獎揭曉。美國科學家卡塔琳·卡里科和她的研究伙伴德魯·韋斯曼獲獎，以表彰他們“發現了核苷基修飾，從而開發出了有效的抗COVID-19 mRNA疫苗”。很多人不知道的是，開發出這一疫苗之時，距離卡里科開始相關研究已有40多年。

卡里科和韋斯曼的科研故事令很多人感佩不已，因為在他們漫長的科研歲月里，充滿了無情的拒絕、沉重的挫折和堅韌不拔的努力。

作為mRNA技術首創者的卡里科，過去幾十年里曾長期不被看好。因為與主流觀點不相符，她四處尋求科研資金，但無論是政府機構還是民間企業都果斷拒絕了她。在賓夕法尼亞大學，她關于mRNA疫苗的基金申請連續八年被拒。她本人也一度被降級降薪、被轟出了實驗室。更慘的是，在那個節骨眼，她又被診斷出癌癥，需要進行兩次手術……所幸她遇到了科研搭檔韋斯曼，在隨后漫長的時間里，他們堅守自己的專業領域，在mRNA技術研發上做出許多卓有成效的工作。

當新冠肺炎疫情2019年底開始蔓延、迅速席卷全球時，卡里科和韋斯曼已經致力于開發mRNA流感疫苗和其他療法很多年了。2020年12月起，英國、加拿大、美國等國家相繼批準了新冠mRNA疫苗緊急使用，人們終于看到了結束全球新冠疫情的希望。此后，包括mRNA疫苗、中國國產疫苗在內的新冠疫苗為有效遏制疫情傳播做出了重要貢獻，給人類戰勝疫情注入了強勁信心。

之所以不惜篇幅地講述這個科研故事，是因為通過諾獎得主“四十年逆襲”的傳奇故事，我們能比較清晰地看到科學家、科學研究成功背后的邏輯。

 “在科學的道路上沒有平坦的大道，只有不畏勞苦沿著陡峭山路攀登的人，才有希望達到光輝的頂點。”面對接踵而至的困難挑戰，科學家如果沒有對科研的執著和堅守，沒有那種百折不饒、堅持到底的韌勁，決然不可能取得最后的成功。重大科學成就往往不是一蹴而就的，它需要一個漫長地、艱苦地研究過程，需要一個持續積累、不斷更新認知的過程——如果沒有之前研究的積累和認知，卡里科和韋斯曼不可能在新冠來臨時及時研制出mRAN疫苗，不可能在人類面臨嚴峻生命健康挑戰時，成為點亮希望的人。正如韋斯曼所說，他和團隊已經研究了人們能想到的各種流行病，這種基礎研究至關重要。

同樣是諾貝爾生理學或醫學獎得主的中國科學家屠呦呦，幾十年如一日，埋首于深愛的科研事業中，一度患上中毒性肝炎。屠呦呦最引人矚目的成就是發現青蒿素，這既是建立在前人研究基礎上的一種賡續傳承，也是在經歷了190多次失敗后，在沒有先進實驗設備、一度靠親身試藥的情況下提取成功的創新之舉。沒有科學家“一輩子做好一件事”的執著，沒有耐住寂寞、幾十年如一日做基礎研究的堅守，何來“靈光一現”？

在科學研究中，基礎研究處于科研創新鏈條的起始端，是打地基、謀長遠的工作，是創新創造的供給源頭。當前，新一輪科技革命和產業變革深入發展，學科交叉融合不斷推進，加強基礎研究，從源頭和底層解決事關人類生存、發展、健康的重大問題，繼而在不確定性風險襲來時，迅速找到科學的應對之策，是人們對科學家的普遍期盼。

從新晉諾獎得主“四十年逆襲”的故事中，我們看到的是科學家的傳奇經歷，更是這種傳奇經歷折射出的現實啟示——重大科學研究的成功需要科學家自身對科研的熱愛、執著、堅持、堅韌；需要有更科學的體制機制提供更多“自由探索”機會；更需要整個社會對基礎研究給予更大程度的理解和尊重、重視和支持，春風徐來，靜待花開。

陳金樑 （香港中文大學）回顧卡里科教授的經歷

卡里科教授1955年在匈牙利一個村莊出生，當時鐵幕覆蓋了整個東歐。在蘇聯集團的控制下，許多科學期刊不得其門而入，窒礙了鐵幕內的學者的科研工作，對該國的重點研究所亦然。那時我的一位科研同胞，經常有系統地將西方出版的科學期刊復印，郵寄至東歐各國研究領域相若的科學家，供他們參考，協助他們緊貼科研界的步伐。

卡里科教授就是在這信息貧乏的環境下刻苦治學。她年幼時已對“自然史”（即有關宇宙和地球的發展，生物｛包括人類｝與環境的相關互動等的觀察記錄與分析）深感興趣。她14歲那年于全國生物學比賽勇奪季軍，其后獲國內塞格德大學錄取，最終完成博士學位課程，并受聘于該學府的生物研究所為博士后研究員。

卡里科與丈夫和女兒

八十年代中期，該研究所的資助金逐漸枯竭，教授的研究工作受阻，決意與丈夫攜同年僅兩歲的女兒蘇珊，移居美國。當時鐵幕國家嚴格管制貨幣流通，她出國時只準攜帶100元美金，于是她暗地里將900英鎊現鈔縫進蘇珊的玩具熊內離境，遠赴美國費城的坦普爾大學，接受另一份博士后的研究工作。出國前她一直構思一個革命性的研究計劃，之后此新穎的意念始終不渝地主導她終身的研究方向，牢牢地影響她未來數十載的科研生涯，甘苦與共。這研究計劃往后亦開拓了一個嶄新的制藥方向。

在歷史洪流中，人類的進化史只有短短的數十萬年。時至今天，世上仍有各式各樣幸存下來的寄生蟲，包括僅能棲息于人體內的寄生蟲。因我們年老體弱、或遺傳因子的關系、或個別的生活習慣，常會引發出一些自身固有的疾病，幸好通常不會感染他人。但亦有其他的疾病，會經細菌和病毒等病原體，于社區內傳播。

農耕社會已經歷了一萬一千多年，讓我們能群居結社，畜牧養殖，與馴化了的動物在人煙稠密的社區共存，當中包括令人討厭的小動物，如老鼠等。人類時有因共存的生物體而沾染上疾病，亦有因日常進食狩獵得來的動物而引致病魔纏身。這些被稱為“人畜共患”的傳染病，可雙向感染，傳染形式還延續至今。“人畜共患”的細菌和病毒經常導致地區或全球性傳染病的爆發，見于最早期的瘟疫，或現今的流感，和仍在世界各地纏繞不去的“新冠”疫情。

過去，我們遏止傳染病爆發的唯一方法，純粹是嘗試阻擋病毒傳播。通常在未太明了病毒的傳播鏈或病毒的原體時，我們大多采用隔離與檢疫的方法，以作應對。這方法很多時成為現今抵抗病毒第一道、甚或是唯一的防線；例如應對1918至1919年的肆虐全球的致命流感，和近期對地區性流行病的初步管控門徑。雖然公共衛生措施，如食水凈化和污水處理系統等，曾有效地控制十九世紀地區性霍亂菌的傳播，但在應對天花病毒時，我們卻開創了一場生物革命。

三百年前，歐洲及北美開始使用源自非洲、中國及印度上古流傳下來的“人痘接種”方法（即取天花患者痘痂制漿，接種在兒童身上，使之產生免疫力），以預防天花。隨后，醫學界才發明了以接種“疫苗”的方法替代。直至十九世紀末，路易斯．巴斯德發明了世上第二種疫苗，以撲滅于雞群中傳播的霍亂弧菌。這發明源于研究員一次在實驗室內不覺地延長了病菌培養的時間，其后發現這無心插柳的過程，使病菌的毒性降低了，若將它再接種到雞體內，也不會影響到它預期產生的免疫力功能。

上述的啟示，引發了無數疫苗的誕生，用于管控不同的傳染病，或起碼減輕其傳播的風險。其中兩種疫苗，最終導致徹底根除相關的傳染病（人類天花和牛瘟病毒，后者相信是一種可能是人類麻疹的病毒原體）。疫苗技術通過接種過程注入小量病毒于載體內，引發載體的免疫系統殺死病毒或減低病毒的性能，或改變病毒關鍵性的化學結構，以訓練載體自身免疫系統，從而增強對病毒的抵抗力。從此以后，以疫苗對抗病毒的技術發展越趨成熟。

可是卡里科教授對疫苗的發展抱有一個革新的想法，與傳統方案截然不同。她的想法是：可否以接種疫苗的方法，為載體制造出目標病毒、細菌或癌細胞的編碼，使接種載體能自身制造出目標的病毒、細菌或癌細胞，從而使載體產生免疫反應，達至抵抗傳染病之效。（又或根據截然不同的途徑，用以修復載體受損的器官？）

現在我們已掌握編寫制造蛋白質分子指令的方法。雙鏈脫氧核糖核酸（DNA）帶有人類的遺傳編碼，我們若嘗試將這些編碼改變，產生特定的蛋白質，把所需的遺傳信息傳遞到人體的生物細胞結構系統內，便可以制造特定的核糖核酸（RNA）。

在二十世紀八十年代，第一份相關的研究報告面世，細述可以通過脂質注入細胞，包括人類細胞，以產生所需的蛋白質，用以制造特定的“信使RNA”（mRNA）。這實驗論證了一個科學原理，但將其轉化為用活體動物作的試驗，卻非常困難。將mRNA注入小鼠體內會使它們生病；它會引發小鼠體內的免疫系統作出反應，繼而將注人的mRNA全部摧毀。這過程說明，若你殺死了傳遞訊息的信使，你永遠無法得到信使帶來預期的訊息（或效果）。于是，絕大部份科學家相信以mRNA來抵抗病毒，只是一個偉大的想法，在實踐中永遠行不通。

因此，這些被廣泛認為是空談的科學理論，無法獲得科研機構或藥廠提供撥款資助。研究撥款不僅資助實驗室的設備和所需材料，還資助研究員的薪酬，以及間接影響到研究員相關的學系、研究所、甚或大學的存亡。無法獲得撥款的科學家，往往事業前景黯淡，也缺乏資源進行他們的研究計劃。

若是如此，研究員大多數會放棄該計劃，或改變研究方向，甚至完全退出科研圈子。但卡里科教授沒有這樣做；在研究經費短缺下，仍堅持她的研究方向，盡管為此她付出重大代價。

抵美十年后，她在賓夕法尼亞大學工作，校方警告她要放棄mRNA的研究項目，否則將取消她的教席。結果，她選擇了妥協，接受大幅減薪以留校延續她的研究計劃，雖然這表示繼后她的薪酬僅足以糊口。

兩年后，她與大學醫學院的德魯·韋斯曼教授巧遇，開始就mRNA改變遺傳編碼這研究項目合作，并帶來突破。今天稍后，您們肯定會從卡里科教授的口中，直接聽到這計劃獲得突破的詳情。簡而言之，他倆發現經過生化程序調整的mRNA分子，不但可以保留，甚至增強了它們的蛋白質合成能力，以抵抗病毒，同時不再引起先前預期的憂慮：即小鼠體內的免疫系統將注入的mRNA全部摧毀。他們的研究成果，證明可將預期引發抗病的mRNA分子，安穩地傳送至人體內，用以抵抗病毒。

他倆在這方面的研究突破，結合了來自科學的觀察和推論，使一眾對卡里科教授抗病毒的革命性方法存疑的科學家，盡皆啞口無言。再加上其他科研機構亦有使用脂質納米粒子用以包裝mRNA的分子，促成切實可行的mRNA疫苗面世。其后，新型肺炎病在武漢爆發，繼而上海復旦大學的張永振教授發表該病毒的化學結構；這兩件事令卡里科教授這項新技術，出人意料地有了迅速的突破。現今與教授合作的美國輝瑞藥廠和德國復必泰生物科技公司，當時只花了幾個小時去構建教授研發的mRNA分子，便相信教授的研發成果，能引發人體產生有效的mRNA，可對新冠病毒產生關鍵性的抗病毒反應。這嶄新疫苗的誕生，適時拯救了全球以億計的性命。從統計學上推論，在座不少人，亦可能包括我，皆受其惠。而這新疫苗的面世，可能只是卡里科教授醉心的科學理論可以達至的第一宗知識轉移的成果。

卡里科教授以令人震撼的決心及孜孜不倦的研究精神，將她神往已久而又極具挑戰的研究項目，通過艱苦備嘗的過程，終于為項目劃上完滿的句號，并成功地將它轉化為造福普世的疫苗。在這過程中，她克服了無數不確定因素，和戰勝了眾多的困擾，包括個人的財務和因夙夜匪懈的研究工作而抱恙。她勵志的故事引人入勝，為世人樂道。她的研究成果為她帶來無數的獎項，在此未能一一盡錄。

毫無疑問，在未來的歲月，她會獲得更多榮耀。在群星慶賀的一片聲浪中，今天香港中文大學謹為她奉上至誠祝賀。疫苗為人類帶來了奇跡，其抗病功效正穩步增長，令我們的生活既安穩又無慮。

卡里科教授優良的素養顯然世代相傳。她女兒蘇珊的玩具熊在教授這勵志的歷程中，扮演了一個短暫卻重要的角色。蘇珊在美國成長，鐘情劃艇，在這項極具挑戰性的運動中，她贏得了兩枚奧林匹克金牌。在此，我熱誠盼望她的玩具熊，在功成身退后，仍能愉快地與蘇珊生活在一起，享受無數悠閑的歲月。

附錄：卡里科演講摘要

    盡管科學家在1961年已發現信使核糖核酸（mRNA）的存在，但要到60年后，美國食品藥物管理局才首次批準使用mRNA為疫苗，以應對2019冠狀病毒病。在這悠長的60年，數以百計的科學家在研發mRNA的過程中取得了不少成果。首先，科學家通過分離mRNA，成功描繪了它的結構和功能。1978年，他們將分離后的mRNA植入哺乳動物的細胞中，證實可以產生特定的蛋白質編碼。1984年，科學家引用離體轉錄的技術，成功利用噬菌體核糖核酸聚合酶，從相應的脫氧核糖核酸（DNA）中，制造所需蛋白質的mRNA編碼。90年代初期，科學家開始試驗以離體轉錄的mRNA置于動物體內作測試，為研發抵抗傳染病和癌癥的疫苗鋪路。雖然爾后數年，這方面的測試取得了極大的進展，但mRNA對炎癥反應的特性，仍窒礙了研究員嘗試將它轉化為醫學用的疫苗。其后在賓夕法尼亞大學研究團隊的協助下，我們通過將mRNA內的“尿苷”替換為“偽尿苷”，成功減退mRNA對炎癥呈現反應的特性，結果令人振奮。經進一步的研發，我們證明利用脂質納米粒子配制的mRNA，經修葺后可成為一種非常有效的疫苗。這一連串的研發，最終導致成功開發應用于醫學上的mRNA疫苗，并適時用以協助抗擊肆虐全球的新冠病毒，同時亦為治療其他頑疾帶來新的希望，為開創嶄新的醫療用途打通開了突破口。

參考資料

1.中大頒授榮譽理學博士學位予mRNA疫苗創始人Katalin Karikó教授https://www.cpr.cuhk.edu.hk/tc/press/cuhk-awards-honorary-doctorate-of-science-to-mrna-vaccine-pioneer-professor-katalin-kariko/ 

2.卡里科教授榮譽理學博士贊辭

https://www.cpr.cuhk.edu.hk/wp-content/uploads/newscentre/pressrelease/Kariko_citation_tc.pdf 

3.研發信使核糖核酸作治療用途

https://www.cpr.cuhk.edu.hk/wp-content/uploads/newscentre/pressrelease/Abstract-of-Lecture.pdf