OTUB6D基因突變可導致智力和身體雙重殘疾

　　世界各地的國際研究團體首次報道OTUD6B基因與人類疾病相關。研究發現，一個名為OTUD6B的基因如果突變會導致一連串的機體和智力不足。

　　文章的第一作者Teresa Sim博士是臨床分子遺傳學和基因組學的分子和人類遺傳學博士后學者。他說，在我們的身體和智力雙殘疾（智力障礙混合癲癇癥和Pitt-Rogers-Danks綜合征等其他機體障礙）患者中，有一位沒有接受過基因診斷。于是我們對他進行了全基因組測序，分析了所有的編碼基因（編碼蛋白質）。我們確定了一個目前為止還沒有與健康情況關聯的基因——OTUD6B基因。

　　OTUD6B基因編碼的蛋白質屬于亞型（含有卵巢瘤，OUT，結構域）去泛素化酶（或稱蛋白酶體和泛素解離酶）家族成員。

　　Magdalena Walkiewicz博士，分子和人類遺傳學副教授，貝勒遺傳學實驗室副主任。在接受采訪時說，我們先在第一位病人的OTUD6B基因內鑒定了一個推測可能的功能損傷型突變。我們發現，這個基因似乎與人類發育高度相關，當基因無法履行職能時，個體表現出嚴重的智力障礙，大腦的不順暢發育和較差的肌肉張力限制了行走能力，同樣也會引發心血管問題。

　　僅有1個案例不足以支持OTUD6B在指導醫療方面的作用。因此，科學家們需要更多攜帶OTUD6B突變的人。

　　OTUD6B基因的突變十分罕見，因此研究人員必須擴大樣本數量，大規模的篩選人類基因組中所有蛋白質編碼基因的外顯子（歡迎索取Illumina人類外顯子組芯片最新資料）。Walkiewicz和她的同事們首先尋找了貝勒遺傳學實驗室構建的臨床基因組數據庫。特別關注了將近9000名（大部分來自小兒科患者）患有神經方面問題的人的基因組，然后找到了第二名攜帶OTUD6B突變基因的個體。這位患者的表型與之前第一位攜帶突變基因的幾乎一致。經過初步驗證后，研究小組進一步擴大了患者搜索范圍。

　　在研究非常罕見的疾病時，科學家們通常會與世界各地的科學家們合作來尋找受這個單基因突變影響的家庭。

　　GeneMatcher，是一個由貝勒 –霍普金斯孟德爾基因組學中心研發的一款罕見疾病搜索互聯網工具。類似在線約會網站，GeneMatcher讓全世界研究同一個基因的科學家們互相認識。

　　通過GeneMatcher“介紹”，Walkiewicz實驗室，一共發現了12個攜帶OTUD6B突變基因并且有相似的臨床特征的個體。

　　從臨床進入動物模型驗證！

　　共同通訊作者之一，貝勒大學小鼠胚胎干細胞中心的遺傳學副教授Jason Heaney說：動物模型是一種將基因與表型關聯起來的實驗方式，有利于了解人類疾病。如果在小鼠的相似基因上做出相似的變動，結果產生了跟人類相似的癥狀，那么，我們就知道了這個基因參與了這種狀況的發生。

　　貝勒大學是“國際小鼠表型聯盟”的組成部分。這個聯盟的目標是為每一個小鼠基因組中的蛋白質編碼基因（大于2萬個）生成一個基因敲除型小鼠，并且確定每個基因分別參與了什么功能。

　　Heaney說，我們發現本應該在腦部高表達的OTUD6B基因的缺失會降低小鼠的認知能力，并且這些動物的心血管缺陷與病人的非常相似。

　　本研究的德國合作實驗室對還該基因突變型患者血細胞功能進行外周血單細胞分析。他們發現，OTUD6B蛋白參與蛋白酶體途徑（細胞降解損壞或無用的蛋白質的方式）。

　　蛋白質泛素化是轉錄后修飾的一種常見形式，參與許多細胞進程，包括蛋白質降解、細胞運輸、信號轉導，以及蛋白質的相互作用。去泛素酶（DUBs）能夠逆轉蛋白質的泛素化，因此在泛素系統中它起關鍵的調節作用。OTUD6B就是一種含有卵巢腫瘤結構域（OTU）的去泛素酶。基因突變型的OTUD6B細胞的蛋白酶體19S亞基和26S亞基的合并減少，糜蛋白酶樣活性降低，泛素-蛋白質軛合物數量積累。各項檢測結果顯示了OTUD6B突變影響人類機能障礙的分子機理。

　　Walkiewicz說，我們希望了解這個基因在細胞和分子水平上的紊亂機制，然后開發針對性的治療手段。我們已經把研究結果通知給這些患者家庭，為他們提供了相互支持的機會。我們還要感謝來自不同中心、實驗室的科研人員，是眾人力量才完成了這項研究發現。