PDL1臨床成果喜人！腫瘤患者迎來全新抗癌手段！

　　自2015年初FDA批準以來，靶向PD-1和PD-L1的單克隆抗體免疫療法已經用于非小細胞肺癌（NSCLC）的臨床治療當中。這些治療通過破壞抑制性配體PD-L1及其受體PD-1，導致抗腫瘤淋巴細胞功能的恢復。雖然用抗PD-1免疫療法作為二線治療可以誘導持久的臨床效果，但大約80％的非小細胞肺癌患者不會對治療產生相應的反應，而幾乎所有應用該免疫療法的患者最終都會產生耐藥性疾病。

　　研究還表明，以鉑類為基礎的化療前或以鉑類為基礎的化療聯合治療后，靶向PD-1途徑可以使第一線患者受益。在轉移性黑色素瘤中，盡管許多患者報告了3級和4級不良事件，但抗-NCTLA-4單克隆抗體ipilimumab加入nivolumab抗PD-1單克隆抗體治療可提高單藥nivolumab治療的療效.ipilimumab和nivolumab是2015第一個獲得美國食品和藥物管理局（FDA）批準的用于腫瘤治療的兩種免疫治療藥物。結合其他PD-1靶向治療的評估也顯示出這種聯合抗癌的免疫療法有較好的效果，這其中包括使用抗CD137（4-1BB）單克隆抗體和聚乙二醇化IL-10。

ALT-803與nivolumab使用后的臨床效果

　　ALT-803是與IgG1 Fc融合的IL-15 / IL-15Rα復合物。 IL-2和IL-15Rβγ激動劑和PD-1單克隆抗體在某些患者中顯示出較好的治療效果，但目前沒有研究表明了這兩類藥物的聯合使用的情況。在該研究中，研究人員發現ALT-803聯合nivolumab免疫治療的安全性，以及細胞因子治療在非小細胞肺癌中的抗腫瘤活性。

　　簡單地說，該研究結果表明使用IL-2Rβγ激動劑可能有助于克服對抗PD-1單克隆抗體治療的抗性。炎癥性細胞因子如IFNγ的全身性誘導可促進免疫性靜止腫瘤轉化為活躍性腫瘤。這一理論可以直接解釋為什么PD-L1陰性腫瘤患者在抗-PD-1治療中添加ALT-803可能會有更好的緩解率。另一種可能性是ALT-803驅動新抗原反應性T細胞的擴增，這是由研究人員的TCR測序數據支持。 ALT-803驅動NK細胞有效擴增的能力可能具有特別的價值，因為MHC I類在大部分非小細胞肺癌中丟失，從而使這些腫瘤更易受NK細胞介導的殺傷作用。

　　雖然在研究患者中檢測到抗ALT-803抗體，但是與毒性作用沒有明顯關聯并且沒有抗腫瘤活性的降低。在一項研究中，大約一半患者檢測到抗IL-2抗體，這些抗體的出現與治療效果的降低無關。

　　總的來說，研究人員在這項1b期研究中的發現顯示，ALT-803可以完全在臨床治療的基礎上安全地聯合使用nivolumab。這項研究提供了用IL-15治療非小細胞肺癌的臨床益處。最重要的是，ALT-803或靶向IL-2和IL-15Rβγ途徑的激動劑可在經PD-1治療失效患者中重新誘導機體抗癌反應。這種聯合抗癌療法不僅僅為非小細胞肺癌的治療提供思路，而且也為其他種類的腫瘤提供了新的治療思路。