PDL1／TGFβ雙功能融合蛋白M7824分析默克能否靠它翻身？

　　Keytruda、Opdivo等PD-(L)1抗體已成為腫瘤免疫療法的典型代表，2018年PD-(L)1市場規模超過160億美元，PD-(L)1抗體也成為近年最為火熱的開發項目。截至目前，Keytruda、Opdivo等6款PD-(L)1單抗先后上市，2018年國產PD-(L)1單抗拓益（特瑞普利單抗）和達伯舒（信迪利單抗）也在中國獲批。

　　Bavencio（avelumab）是默克和輝瑞聯合開發的抗PD-L1，IgG1-lambda單克隆抗體，已有兩個適應癥獲批上市。默克2018年財報顯示，Bavencio年銷售收入達6900萬歐元。雖然Bavencio腎細胞癌一線療法已經遞交上市申請，但該抗體在肺癌、卵巢癌適應癥拓展中接連受挫，多個重磅3期臨床失敗或終止，后續市場增長乏力。

　　默克近年又推出新一代PD-L1/TGF-β雙功能融合蛋白bintrafusp alfa（M7824，MSB0011359C），葛蘭素史克攜37億歐元（首付款+里程碑金）與默克達成聯盟，強勢入局。該產品開發進展被廣泛關注，被稱為“Bavencio升級版”。本文主要為大家介紹bintrafusp alfa分子結構，總結bintrafusp alfa正在進行的重要臨床試驗以及已公布的臨床數據等。

　　PD-L1/TGF-β雙功能融合蛋白bintrafusp alfa

　　bintrafusp alfa結構

　　Bintrafusp alfa是一個雙功能融合蛋白，PD-L1 單克隆抗體avelumab的C端融合TGFβ type II receptor（TGFR-2）胞外區，avelumab和TGFR-2通過一個柔性linker連接。TGFβ（transforming growth factor β）有3個亞型，生理狀態下，TGF-β維持自身正常免疫耐受，但腫瘤微環境中其高表達能夠加速腫瘤進展和免疫逃逸。

　　Bintrafusp alfa可同時阻斷PD1-PDL1和TGFR2-TGFβ信號通路，解除免疫抑制，雙雙恢復機體免疫殺傷能力，理論上講，該雙功能融合蛋白具有優于傳統PD1/PDL1單抗的臨床收益。

　　bintrafusp alfa序列信息

　　重鏈序列：

　　Avelumab重鏈可變區：

　　Linker：(G4S)4

　　TGFR-2：

　　輕鏈序列：

　　與Avelumab輕鏈序列一致，詳見下文。

　　序列信息參考International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances

　　bintrafusp alfa臨床結果&臨床試驗總結

　　Bintrafusp alfa臨床試驗進展一直備受關注，筆者查詢到bintrafusp alfa共計登記6項臨床試驗，其中兩項為1期臨床，其他為2期臨床，詳細見下表：

　　bintrafusp alfa相關臨床試驗信息：

　　Bintrafusp alfa臨床試驗布局能夠看出：

　　1. 兩項1期臨床中，入組實體瘤患者，胃癌、肺癌、食管癌等初步臨床結果已在EMSO公布，進展積極，將在下文中總結；

　　2. 多項2期臨床中，bintrafusp alfa集中在NSCLC和膽道癌；

　　3. bintrafusp alfa vs Pembrolizumab，在4期NSCLC一線治療的頭對頭，該臨床已啟動招募，臨床進展非常值得關注；

　　4. bintrafusp alfa vs Durvalumab，在3期NSCLC頭對頭，該臨床試驗尚未招募，臨床進展同樣非常值得關注。

　　bintrafusp alfa兩項1期臨床數據

　　NCT02517398

　　A Phase I， Open-label， Multiple-ascending Dose Trial to Investigate the Safety， Tolerability，Pharmacokinetics， Biological and Clinical Activity of MSB0011359C in Subjects With Metastatic or Locally Advanced Solid Tumors and Expansion to Selected Indications.

　　NCT02699515

　　A Phase I， Open-label， Multiple-ascending Dose Trial to Investigate the Safety， Tolerability， Pharmacokinetics， Biological and Clinical Activity of MSB0011359C (M7824) in Subjects With Metastatic or Locally Advanced Solid Tumors With Expansion to Selected Indications in Asia.

　　如上文所述，NCT03631706和NCT03840902的臨床進展非常值得關注。就目前數據看，bintrafusp alfa具有潛在的更為優異的PFS臨床收益（見下圖）。Bintrafusp alfa的臨床試驗布局上也能看出，膽道癌，3期/4期NSCLC是其重要的3項臨床試驗，若進展順利，bintrafusp alfa上市指日可待。

　　葛蘭素史克聯合默克共同開發

　　2019年2月5日，葛蘭素史克和默克聯合宣布雙方達成bintrafusp alfa全球合作開發協議，共同推進bintrafusp alfa在難治性腫瘤中的開發。

　　葛蘭素史克攜37億歐元入局，產品上市后，默克負責在美國的銷售，葛蘭素史克負責全球（除美國）的銷售，共負盈虧，五五分成。