PNAS:長痛不如短痛？止痛藥被發現可引發慢性痛

　　這是一個聽起來讓人感到匪夷所思的結果——像嗎啡這樣的阿片類止痛藥竟然可能引發慢性痛。

　　最近，美國科羅拉多大學的研究人員們發現，僅僅五天的嗎啡服用就可在大鼠中導致慢性痛的持續時間翻倍。這一發表在最新一期《美國國家科學院院刊》（PNAS）上的發現無疑對人類具有重要的啟示，尤其是在阿片類藥物的使用乃至成癮日益增加的今天。

　　“剛開始嗎啡確實能起到明顯的鎮痛效果，接著這種效果將逐漸減弱直至消失——人們一貫都是這么認為的。然而，我們的研究卻顯示，雖然開始能暫時緩解疼痛，但這些鎮痛藥從長期看反而可能增加疼痛，”文章的作者、科羅拉多大學的Peter Grace教授說道。

　　事實上，科學家們之前已經注意到了阿片類藥物的長期使用會增加某些人對疼痛的敏感度，并將該現象成為阿片類藥物引起的痛覺過敏(opioid-induced hyperalgesia,OIH)。而在這一工作中，研究者們發現，短期的止痛藥使用便可導致這一后果。

　　他們對接受手術后的大鼠采取了某種特定的縫合方式，使其坐骨神經遭到擠壓，從而引起痛感。十天之后，部分大鼠接受了五天的嗎啡治療，并在之后接受痛覺敏感度測試。結果顯示，沒有接受嗎啡的大鼠只需四周的時間恢復，即對于觸覺刺激（如戳等）的痛覺敏感度下降；而服用了嗎啡的大鼠需要八周才能恢復。這一試驗是在雄性大鼠身上完成的，而據研究者透露，嗎啡對使雌性大鼠疼痛敏感度升高效果的持續時間則更長。

　　進一步的研究顯示，大鼠的外周神經在手術縫合中初次受損時，會向脊髓中用于清除細胞碎片和外來微生物的免疫細胞——膠質細胞（glia cell）發出信號，使其處于“警戒”狀態，包括NLRP3受體和白細胞介素-1β前體（ pro-IL-1β）的上調，以便為接下來可能的不測做好準備。

　　“這就好比開啟了脊髓的一個‘變光開關’，” Grace教授說道：“這是整個反應過程的第一步，你可能會覺得它并無大礙，但第二步就不是如此了。”

　　而當嗎啡被加入進來后，膠質細胞中的NLRP3炎性小體會被激活，從而引發了比第一步猛烈得多的反應。這時，大量的信號通路被激活，脊髓中的炎癥反應被啟動。膠質細胞的活動出現“爆發”，產生并分泌出大量的白細胞介素-1β（IL-1β），使得脊髓和大腦中的痛覺神經元變得過度活躍，于是就出現了上述的對疼痛敏感度升高和慢性痛的結果。研究者認為，這一后果在人體內有可能會持續數月。

　　“這一工作顯示，嗎啡會使疼痛的持續時間翻倍。我們現在知道，嗎啡會激活脊髓中的一些免疫受體，后者視嗎啡為需要被清除的外來物，繼而引發免疫反應，導致引起痛覺的信號分子大量釋放，并最終讓機體感到疼痛，”Grace教授說道。

　　“對于那些使用嗎啡、氧可酮和美沙酮等鎮痛藥的人們來說，這一結果應受到高度重視，因為它顯示了，即便是短期內服用阿片類藥物的決定，也可能會造成長期疼痛增加的嚴重后果，”文章的另一作者、科羅拉多大學的Linda Watkins教授說道：“這就是阿片類藥物十分不好的一面，而這一點在之前有沒被充分認識到。”

　　可幸的是，我們對此并不是別無辦法。該研究團隊目前已經找到了選擇性阻斷膠質細胞上某些阿片受體的方法，并有望以此開發出避免上述慢性疼痛的輔助藥物，以用于某些不得不使用阿片類鎮痛藥的情形。