PNAS闡述線粒體疾病新理論

　　最近，由一位先驅科學家開展的新研究，詳細闡述了線粒體功能的微小變化，如何能導致一系列常見的代謝性和退行性疾病。線粒體是我們細胞內產生能量的微小結構，含有自己的DNA。相關研究結果發表在最近的《PNAS》雜志。

　　這項新研究表明，每個細胞中幾千個線粒體DNA內的突變體和正常線粒體DNA比率如果發生微小變化，會導致核DNA內許多基因的表達發生突然的變化。

　　本研究負責人、費城兒童醫院線粒體和表觀醫學中心主任Douglas C. Wallace博士指出：“這些研究表明，相同線粒體DNA突變的細胞比例如果發生微小變化，可導致各種不同的臨床表現，這些研究向傳統模型——一個單個突變導致一種單一的疾病——發出了挑戰。該研究對理解代謝性和神經退行性疾病，如糖尿病、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病和亨廷頓舞蹈病以及人類衰老，提供了關鍵的見解。”

　　Wallace說：“線粒體DNA突變水平的小幅增加引起的核基因表達的離散變化，類似于給冰加熱所造成的相變。當加熱時，冰突然變成水，隨著更多的熱，水突然變成蒸汽。”這里，一個量變（線粒體DNA突變比例的增加）可導致一個質變（核基因表達的同等變化，連同臨床癥狀的離散變化）。

　　線粒體，以數百或數千個拷貝，存在于每個細胞核外面，線粒體有它們自己的DNA，不同于細胞核內眾所周知的DNA。雖然線粒體DNA（mtDNA）比核DNA具有更少的基因，但是mtDNA可與核DNA交換信號，并參與生命必不可少的復雜生化反應網絡。

　　Wallace當前的研究停留在，調查40多年來的線粒體奧秘。在1988年，他首次證明，線粒體DNA突變可引起人類疾病。他繼續進行了大量研究，調查mtDNA突變通過破壞身體能量生產從而引發罕見和常見疾病的作用機制。

　　在目前的研究中，Wallace的研究小組調查了線粒體DNA一個特殊堿基中穩步增長的致病突變水平所產生的影響。

　　研究人員已經知道，如果人線粒體DNA的10%到30%含有這個突變，那么這個人可能會患糖尿病，有時候是自閉癥。具有50%到90% mtDNA突變水平的人，會患上其他多系統疾病，特別是MELAS綜合征，這種嚴重疾病包括大腦和肌肉損傷。超過90%的水平，患者死于嬰兒期。

　　當前的研究是在體外培養的人類細胞中進行，Wallace及其同事們分析了具有不同水平的這種致病mtDNA突變的細胞，以確定它對細胞基因表達的影響。研究人員測量了細胞結構和功能、核基因表達和不同蛋白質生產的變化。

　　Wallace說：“線粒體突變會損壞它們產生能量的能力，線粒體會向細胞核發出遇險信號。但是，細胞核僅以數量有限的方式做出反應。”這些反應可能體現在，對患者離散的、深刻的影響。

　　研究結果可以延伸至一般情況

　　Wallace認為，這項研究的醫學意義，可以延伸到相對罕見疾病（通常被分類為線粒體疾病）的范圍以外。基因表達譜—— mtDNA突變觸發大腦疾病的基因活動模式，類似于阿爾茨海默氏病、帕金森氏病和亨廷頓氏病中發現的結果。Wallace說：“這項研究結果提供了有力證據證明了一個概念，即，常見的代謝性疾病，如糖尿病和肥胖、心臟和肌肉疾病以及神經退行性疾病，根源都在于故障線粒體的能量不足。因此，這一概念，將以前被認為彼此完全分離的一組疾病集合在一起。”

　　值得注意的是，Wallace補充說，這項研究還與衰老有關。因為線粒體突變會隨著年齡的增長而積累，線粒體能量生產下降，會對心臟、大腦和維持健康和生命的相關生物系統，產生有害影響。

　　Wallace稱，該研究下一步包括，調查不同的疾病與當前細胞研究中發現的各種急劇相變，有何關系。當前研究中發現的一些細胞變化、信號模式和蛋白質活性水平，可能成為疾病研究和藥物開發的有用生物標志物。他補充說：“例如，對可能逆轉線粒體DNA突變細胞基因表達譜變化的潛在藥物進行臨床前篩選，可能揭示出新的治療方法。”

　　Wallace目前的研究鞏固了他職業生涯中所提出的論點，即線粒體在所有常見人類疾病中發揮一個主要的、但很大程度上未被發現的作用。他一直認為，傳統的生物醫學方法集中于解剖學和個別器官，并不能提供系統生物學、生物能學集中方法產生的見解。

　　Wallace的模式轉變假設，在生物醫學中仍有爭議。他說，這項最新研究意味著，常見疾病的復雜性，根源在于mtDNA突變中持續的線性變化和核基因表達中不連續的突然相變之間，斷開了聯系。如果他關于線粒體作用的整體言論爭取到了更廣泛的接受，目前的研究結果可能會對我們了解和治療疾病，提供有用的通用工具。