PNAS：基因治療中如何讓轉運病毒躲過免疫系統

　　很多患者都無法參與基因治療的臨床試驗，因為他們的免疫系統識別和對抗用于治療的病毒。現在，美國佛羅里達大學和北卡羅來那大學的研究人員發現了一種解決方案，可以讓這些病毒逃避人體正常的免疫反應。這個發現發表在5月29日的美國國家科學院院報（PNAS）上。

　　在基因治療過程中，基因工程修飾過的病毒被用來向病人的細胞傳遞新的基因。重組的腺相關病毒，或稱AAV，能有效地遞送遺傳物質。由于AAV免疫原性最低、不整合入細胞核基因組，可以說是基因治療領域當前最火熱、最安全、臨床應用可能性最大的載體。但是事先自然暴露于AAV導致在一些人產生抗體。多達70%的患者有預先存在的免疫力，使他們在臨床試驗無法接受基因治療。

　　這個發現為如何設計可以逃避中和抗體的病毒，提供了一個路線圖。在佛羅里達大學，研究者用冷凍電子顯微鏡，對抗體上預先存在與病毒作用的部分進行了識別。北卡羅來納大學的研究者則發展出新的病毒蛋白質外殼。使用小鼠、恒河猴和人類的血清來測試，研究人員發現重新設計的病毒會躲過免疫系統。

　　佛羅里達大學的Mavis Agbandje McKenna教授說：“這是生產AAV病毒株的藍圖，可以幫助更多的病人成為基因治療的合格者。現在我們知道該如何來做。”

　　結構研究表明，盡管序列高度變異，AAV及其它細小相關病毒的抗體識別位點或抗原熱點可能是進化上保守的。研究人員開發了一種結構引導人工進化的方法，產生了在自然AAV病毒株中不存在的不同抗原突變。

　　雖然研究結果證明了合成AAV的變異種可以逃避中和抗體，而不影響效價、轉導效率或組織嗜性，但是在這種方法可以在人類身上測試之前，需要進一步研究臨床前模型。接下來，一種特別有希望的病毒變體的免疫圖譜需要在大量的人類血清樣本中進行評估，并且需要在某些動物模型中進行劑量研究。研究人員還需要研究是否相同的病毒處理技術可用于更廣泛的基因治療病毒范疇。

　　雖然人類基因治療仍然是一個新興領域，病人還尚未廣泛接觸到，但科學家們已經在一個小型試驗中使用AAV治療成功地治療血友病。科研人員也已經或正在研究治療遺傳性失明、某些免疫缺陷、神經和代謝紊亂以及某些癌癥的基因療法。