PNAS：揭秘HIV病毒的要害

　　Duke大學的研究人員對HIV衣殼蛋白的關鍵區域進行了結構分析，即gp41的近膜端外部區MPER(membrane proximal external region)。文章于一月十三日提前發表在美國國家科學院院刊PNAS雜志的網絡版上。

　　為了控制HIV的傳播，數十年來人們一直在嘗試開發HIV疫苗，而這項新研究為此提供了寶貴的信息。

　　“開發HIV疫苗非常困難，主要是因為這種病毒特別善于躲避免疫系統，”文章的作者之一，Duke大學的Bruce Donald教授說。

　　在HIV病毒與宿主細胞融合的時候，會發生劇烈的結構變化。衣殼蛋白復合體是HIV上的突出結構，主要負責感染宿主細胞。長期以來，人們一直將這一復合體作為疫苗開發的靶點，特別是其中的gp41蛋白三聚體，以及與之緊密聯系的gp120蛋白。

　　研究人員認為，gp41中的一個特殊區域(MPER)就是HIV病毒的致命弱點。“首先，這一區域相對保守，”文章的資深作者，Leonard Spicer教授說。在不同的病毒亞型之間，存在著相似的區域。對于像HIV這樣多變的病毒來說，成功的疫苗必須能夠作用于上述保守區域。“第二，MPER區域包含特殊的氨基酸序列，允許許多重要的廣泛中和性抗體結合，”Spicer說。這些抗體能夠在HIV患者體內與病毒結合，使其失活。

　　在HIV病毒與宿主細胞融合時，衣殼蛋白發生的轉變至少有三個階段。其融合前和融合后狀態比較穩定，已經被人們深入研究過了。但衣殼蛋白真正與宿主細胞發生接觸的中間階段是動態的。正是由于這種不穩定性，人們一直難以用傳統的結構分析技術進行研究，例如X射線晶體衍射和核磁共振技術NMR。

　　現在，研究人員通過蛋白工程、NMR和特殊軟件解決了這一問題。文章的第一作者Patrick Reardon設計了包含HIV MPER的蛋白，該蛋白能夠與細胞膜相互作用，模擬gp41在中間階段的行為。這種蛋白足夠穩定，可以用于結構分析。

　　在此基礎上，研究人員捕捉到了MPER三聚體的近天然狀態。不過對于該蛋白來說，還有比結構精確更重要的事，那就是能夠與廣泛中和性抗體結合。

　　“這項研究中最重要的，就是確保設計的蛋白能與相應抗體相互作用。結果我們成功做到了這一點，”Reardon說。最后，研究團隊利用新軟件進行數據分析，驗證了他們獲得的蛋白結構。