PNAS：艾滋病疫苗研發為何如此艱難

　　人體天然抗體小或是問題關鍵

　　Y型HIV病毒抗體的結構示意圖。

　　令人感到恐怖的艾滋病發現25年來，人們一直在努力尋求能夠抵抗致病病毒——人體免疫缺乏病毒(HIV)的有效疫苗，以防止艾滋病感染和蔓延。但是，在投入無數人力和物力之后，科學家至今仍然沒有獲得理想的結果。日前，美國加州理工學院的研究人員在《國家科學院院刊》(PNAS)上撰文表示，疫苗研究進展緩慢或許有多種原因，但至少有一部分應歸結于這樣一個事實，那就是我們人體中天然的HIV病毒抗體本身不夠大，難以有效地中和病毒。

　　人體中Y型的抗體是中和病毒的最理想抗體，當它們的Y型雙臂伸開并幾乎在同時抓住目標病毒的蛋白時，就能發揮阻斷病毒進入細胞和防止感染等作用。面對HIV病毒，能夠阻斷感染的抗體將突出在病毒表面的蛋白作為捕捉目標，這些蛋白就如同從病毒膜內長出的尖刺。如果病毒表面兩尖刺的距離正好與抗體的臂展(即抗體兩臂伸開的距離)相當，那么一個抗體在同一時刻可以也只能抓住(或鎖定)兩個尖刺。

　　文章第一作者、加州理工學院生物化學和分子生物物理學研究生約書亞·克萊恩說，抗體的雙臂同時鎖定病毒后，就使相互作用的能力提高百倍乃至千倍，這種相互作用有時也意味著抗體中和病毒能力的大力提高。他認為，具有雙臂的抗體是確保其鎖定病毒的天然方法。然而，這種雙臂鎖定的方式說易行難，至少對HIV病毒來說是這樣。

　　加州理工學院生物學教授、霍華德休斯醫學研究所研究人員帕梅拉·比約克曼和克萊恩在論文中介紹了他們對兩種不同的單克隆抗體中和HIV病毒能力所完成的研究。兩種單克隆抗體均取自HIV感染者，它們分別是抗體b12和抗體4E10。前者能夠鎖定組成HIV蛋白尖刺上部的gp120蛋白，后者能鎖定尖刺下部或莖部的gp41蛋白。

　　研究人員將兩種單克隆抗體按照它們的組成部分進行了分解，并將兩者對病毒的鎖定和中和能力加以比較。他們發現，正如所期待的那樣，單臂的b12抗體中和HIV病毒的有效性低于具有雙臂的b12抗體。但是，對于4E10抗體，雙臂本版的4E10抗體比單臂的在中和能力上沒有多大的優勢。

　　此外，他們還發現，尺寸大的4E10抗體的中和病毒效率低于尺寸小的4E10抗體。這些結果凸顯了人們設計疫苗誘導類似4E10抗體時所將面臨的潛在障礙。

　　對于b12抗體，它也存在著自身需要克服的問題。事實上，當更深入分析他們所獲得的數據時，研究人員發覺與中和流感病毒的其他抗體相比，即使是具有雙臂的b12抗體，它們的雙臂要小得多。換句話來說，就是人體天然的抗HIV病毒的抗體在中和HIV病毒效能上比實際應有的要小許多。

　　追究其中的原因，克萊恩解釋說，單個流感病毒表面分布有大約450個尖刺，而同其體積相當的HIV病毒表面的尖刺不足15個。HIV病毒表面尖刺數目少和間距更大的現實，致使出現病毒尖刺距離正好與b12或4E10抗體臂展(12納米至15納米)相當的情況成為難題。

　　克萊恩認為，HIV病毒可能通過進化，逃脫了人體免疫系統用于抵御病毒感染的重要手段。根據掌握的數據，似乎HIV病毒繞開了抗體發揮作用的關鍵——二價效應。比約克曼表示，新的研究幫助人們認清了在阻止病毒感染時抗體所面臨的障礙，同時將有望解釋為何人們在開發有效HIV病毒疫苗時情況如此難以琢磨的原因。

　　諾貝爾獲獎者、生物學教授大衛·巴爾的摩認為，克萊恩他們發表的是一篇十分重要的論文，因為文章改變了人們在認識HIV病毒抗體為何效果差這一問題上的關注點。它將人們的注意力帶向早已知曉但長期以來又一直被忽略了的雙臂抗體攻擊。論文說明抗HIV病毒的抗體使用單臂受到了限制，鎖定能力差。他表示，應對新研究結果提出的挑戰是十分困難的事情，因為研究證實的是幾乎所有天然抗HIV病毒的抗體在有效性方面所固有的局限性。

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　　PNAS發表論文摘要(英文)