PdH催化的不對稱遷移烯丙基取代研究進展

　　中科院天然產物有機合成化學重點實驗室何智濤課題組致力于新穎有機合成方法的發展、生物活性分子合成及合成方法應用等領域。近期，該課題組在Nature Communications上在線發表了題為“Palladium-Catalyzed Regio-and Enantioselective Migratory Allylic C(sp3)-H Functionalization”的研究論文（https://www.nature.com/articles/s41467-021-25978-6）。該工作利用鏈行走的策略為惰性烯丙位C-H鍵的不對稱官能團化提供了一種新的思路，揭示了親核試劑的pKa值是如何影響遷移和取代歷程。并通過進一步的機理研究，闡釋和驗證了反應的基本歷程。

　　圖1 Pd-H催化的遷移烯丙基官能團化策略

　　相較于傳統帶有離去基的烯丙基取代反應來說，不對稱烯丙基C-H鍵的直接官能團化更為直接和步驟經濟。目前，這一領域的研究仍然面臨諸多問題。大部分相關催化工作均要求烯丙位C-H被相鄰的雜原子或sp2碳單元進一步活化。對于非活化的烯丙位C-H鍵的不對稱官能團化的研究還相對局限，也是亟待解決的科學問題。另一方面，過渡金屬催化的鏈行走策略已被廣泛證實可以有效活化遠程的惰性C-H鍵。基于此，何智濤團隊設想利用過渡金屬參與的鏈行走策略，來定位烯丙位的C-H金屬化，由此所產生的穩定烯丙基金屬中間體最后再被分子間的親核試劑捕獲，從而實現非活化的烯丙位C-H鍵的高效不對稱官能團化（圖1）。

　　該反應對于不同的鏈長度和取代基均具有較為突出的結果，兼容復雜遷移體系的同時也能實現了較好的手性控制（圖2）。另一方面，親核試劑的pKa值與反應的活性密切相關。只有當親核試劑的pKa值處于13-18間時才會有一個相對較高的反應活性。這是因為pKa值高的親核試劑往往無法促進最開始的烯烴遷移的發生。而pKa值低的親核試劑雖能有效實現金屬遷移，但卻具有相對較弱的親核取代能力。

　　圖2 遷移烯丙基取代部分底物范圍

　　隨后作者進一步對反應機理進行了探究（圖3）。結合傳統的遷移反應和烯丙基取代過程，推測反應可能首先由二價鈀在親核試劑作用下還原形成零價鈀啟動，然后在堿的作用下被質子氧化形成二價PdH物種。之后與末端烯烴配位繼而發生快速鏈行走過程得到更為穩定的烯丙基鈀中間體，再接受親核試劑的進攻，從而得到烯丙位C-H官能團化的產物，同時再生零價鈀完成催化循環歷程。具體通過一系列的控制實驗、交叉實驗、氘代實驗以及反應動力學研究，發現在反應初期存在誘導期，為初始零價鈀形成過程。該串聯過程對于催化劑和親核試劑均呈現出一級反應，而對二烯底物的動力學符合Micheaelis-Menten模型，即飽和動力學關系。由此推斷反應決速步為親核取代過程。

　　圖3 反應機理推測

　　上述工作主要由研究生陳葉偉和劉洋完成。該研究得到了林國強課題組的大力支持。感謝國家自然科學基金委、上海市科委、中科院、上海有機所以及天然產物有機合成化學重點實驗室的資助。