SIRT6基因高效的DNA修復功能可以延長人們的壽命？

　　幾個世紀以來，探險家們一直夢想著能有不老泉，它的泉水具有治療作用，能使老年人恢復活力，并無限期地延長壽命。

　　然而，在一項新的研究中，來自美國羅切斯特大學的研究人員發現了更多的證據表明長壽的關鍵在于一個稱為SIRT6的基因。他們發現基因SIRT6在具有更長壽命的物種中負責更高效的DNA修復。這一發現揭示了開發抗衰老干預措施的新靶標，可能有助于阻止年齡相關性疾病。相關研究結果近期發表在Cell期刊上，論文標題為“SIRT6 Is Responsible for More Efficient DNA Double-Strand Break Repair in Long-Lived Species”。論文通訊作者為羅切斯特大學生物學教授Vera Gorbunova和Andrei Seluanov。

圖片來自Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.03.043。

　　不可避免的雙鏈斷裂

　　隨著人類和其他哺乳動物年齡的增長，它們的DNA越來越容易斷裂，這可能導致基因重排和突變---癌癥和衰老的標志。出于這個原因，人們長期以來假設DNA修復在決定有機體的壽命方面起著重要作用。雖然吸煙等行為會加劇DNA中的雙鏈斷裂（DSB），但是這種斷裂本身是不可避免的。論文共同作者、羅切斯特大學生物醫學遺傳學教授Dirk Bohmann 說道，“它們總是在體內存在著，即使你是超級健康的。DSB存在的主要原因之一是氧化損傷，這是因為我們需要氧氣來呼吸，這種斷裂是不可避免的。”

　　Bohmann說，相比于壽命較長的有機體，像老鼠這樣的有機體在相對較短的生命中積累DNA雙鏈斷裂的機會較小。“但是，如果你想活50年左右，那么就需要構建一個系統來修復這些斷裂。”

　　長壽基因

　　SIRT6通常被稱為“長壽基因（longevity gene）”，這是因為它在排列蛋白和招募修復DNA斷裂的酶方面發揮著重要作用；另外，缺乏這個基因的小鼠過早衰老，而攜帶這個基因額外拷貝的小鼠則活得更長。這些研究人員猜測如果更有效的DNA修復是更長壽命所必需的，那么壽命更長的有機體可能進化出更有效的DNA修復調節因子。 SIRT6活性因此在長壽物種中增強了嗎？

　　為了驗證這個觀點，這些研究人員分析了18種壽命從3年（小鼠）到32年（裸鼴鼠和海貍）的嚙齒類動物物種的DNA修復。他們發現具有較長壽命的嚙齒類動物也經歷了更有效的DNA修復，這是因為它們的SIRT6基因的表達產物---SIRT6蛋白---更為強效。這也就是說，SIRT6在每個物種中都不相同。相反，這個基因與長壽共同進化，變得更有效，因此具有更強SIRT6活性的物種活得更長。Bohmann說，“SIRT6蛋白似乎是壽命的主要決定因素。我們證實如果在細胞水平上，這種DNA修復效果更好，那么在有機體水平上，就具有更長的壽命。”

　　這些研究人員隨后分析了小鼠中發現的較弱的SIRT6蛋白與海貍中發現的較強的SIRT6之間的分子差異。Gorbunova說，他們鑒定出5個氨基酸負責讓更強的SIRT6蛋白“在修復DNA方面更具活性，在酶功能方面表現更好”。當他們分別將海貍和小鼠SIRT6插入到人體細胞中時，海貍SIRT6要比小鼠SIRT6更好地減少應激誘導的DNA損傷。相比于攜帶著小鼠SIRT6的果蠅，海貍SIRT6也更好地延長了攜帶海貍SIRT6的果蠅的壽命。

　　具有更為強效的SIRT6的物種？

　　Seluanov說，雖然看起來人類SIRT6在功能上已得到優化，但“還有比人類更長壽的其他物種”。這項研究的后續步驟涉及分析那些比人類更長壽的物種---比如可以存活200多年的北極露脊鯨（bowhead whale）---是否已經進化出更為強效的SIRT6基因。

　　Gorbunova說，最終目標是阻止人類中的年齡相關性疾病。“如果由于DNA因年齡的增加變得雜亂而患上疾病，那么我們就能利用這樣的研究來制定可以延緩癌癥和其他退行性疾病的干預措施。”