SciAdv|團隊合作揭示慢性瘙癢容易引起焦慮的潛在機理

　　臨床上慢性瘙癢常與焦慮癥狀共存，形成難以治療的瘙癢-焦慮共病的惡性循環。然而，慢性瘙癢中焦慮共病的神經環路機制仍不清楚。

　　2024 年 8 月 16 日，上海交通大學劉明剛、徐天樂聯合美國德克薩斯大學朱曦（Michael X. Zhu）共同通訊在 Science Advances 在線發表題為 “A thalamic nucleus reuniens–lateral septum–lateral hypothalamus circuit for comorbid anxiety–like behaviors in chronic itch” 的研究論文，該研究發現強調了Re→LS→LH通路在調節慢性瘙癢相關焦慮樣共病癥狀中的潛在意義。

　　該研究報告了慢性瘙癢小鼠模型中的焦慮樣行為，并確定了外側隔核( LS )中的γ -氨基丁酸能神經元是慢性瘙癢誘導焦慮的主要參與者。此外，慢性瘙癢伴隨著丘腦連結核( Re )對LS GABA能神經元興奮性投射活動和突觸可塑性的增強。選擇性化學遺傳技術抑制Re→LS環路顯著緩解慢性瘙癢誘導的焦慮，而對束縛應激誘導的焦慮沒有影響。最后，外側下丘腦(LH)的γ -氨基丁酸能神經元接受來自LS GABA能神經元的單突觸抑制來介導慢性瘙癢誘導的焦慮。

　　瘙癢是一種復雜的現象，包括感覺、認知、動機和情感成分。當急性瘙癢變成慢性和持續性時，它通常會誘發消極的情感狀態，如快感缺乏、焦慮和抑郁。焦慮是慢性瘙癢最常見的合并癥之一。來自人體和臨床前研究的越來越多的證據表明，在各種類型的慢性瘙癢患者中，焦慮的患病率更高，包括皮膚病、全身瘙癢和心因性瘙癢。相反，焦慮和壓力往往會加劇瘙癢的感覺方面，延長其持續時間并加強其感覺，從而形成反復抓撓和焦慮的惡性循環。有效治療瘙癢和焦慮共病的關鍵在于對這種共病的神經學基礎有更深入的了解。然而，只有少數基本的動物研究被用于詢問瘙癢和焦慮之間相互作用的神經元機制。與慢性瘙癢引起的焦慮有關的特定神經回路仍未完全了解，這阻礙了適當治療策略的發展。

　　側隔(LS)是嚙齒動物大腦的一個大的間隔區，主要由γ-氨基丁酸釋放(GABAergic)棘神經元組成。它被認為是一個中樞，整合了來自各種新皮層和神經調節輸入的神經活動，以調節不同的情緒狀態和行為反應。大量證據支持LS在焦慮調節中起關鍵作用的觀點。盡管早期的經典損傷和刺激實驗產生了有爭議的結論，關于LS是否在焦慮中具有焦慮性或焦慮性作用，但最近的研究發現，以LS為中心的輸入和輸出回路越來越多地控制小鼠的焦慮樣行為。然而，LS是否以及如何導致慢性瘙癢引起的焦慮仍然是難以捉摸的。

LS γ能神經元有助于慢性瘙癢引起的焦慮樣行為（圖源自Science Advances ）

　　在這項研究中，作者報道了慢性瘙癢引起的焦慮樣行為與LS γ能神經元的興奮性和活性增加有關。這種增強的興奮性伴隨著來自丘腦核再聯(Re) -谷氨酸能傳入的增強興奮驅動。化學發生抑制LS γ能神經元或Re→LS回路可顯著減輕慢性瘙癢性焦慮，但對抑制性應激性焦慮無影響。此外，該研究確定了在協調情緒和動機行為中起關鍵作用的外側下丘腦(LH)，作為接收LS神經元的投射以傳遞慢性瘙癢引起的焦慮的關鍵下游區域之一。這些發現在理解慢性難治性瘙癢的情緒成分的神經回路機制方面取得了重大進展，為治療瘙癢引起的負面影響提供了有希望的目標。

　　綜上所述，作者的研究結果揭示了LS γ能神經元在調節慢性瘙癢誘導的共病焦慮中的重要作用，并確立了Re→LS→LH回路在控制這一過程中的重要性。由于焦慮癥狀在慢性瘙癢患者中普遍存在，該研究結果為理解這種破壞性合并癥背后的電路機制提供了一個框架。由于Re→LS→LH回路的沉默顯著緩解了慢性瘙癢引起的焦慮樣狀態，目前的工作也揭示了通過神經調節方法靶向異常回路來開發有希望的治療這些衰弱疾病的方法。

　　上海交通大學醫學院博士研究生郭素珊和鞏雨以及同濟大學附屬第十人民醫院張婷婷醫師為論文的第一作者。上海交通大學醫學院基礎醫學院劉明剛研究員（現為浙江省甌江實驗室獨立PI）、上海交通大學醫學院徐天樂教授和美國得克薩斯大學休斯頓健康科學中心朱曦教授為論文通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金委、美國國立衛生研究院研究基金、科技創新2030-腦科學與類腦研究重大項目、上海市教委創新團隊項目等項目的支持。

　　參考消息：

　　https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adn6272