Science發布突破性蛋白質技術

　　 蛋白質是自然界的機器。它們供給氧氣為我們的肌肉提供動力，催化一些幫助我們從食物中提取能量的反應，抵御細菌和病毒的感染。數十年來，科學家們一直在尋找方法設計可以滿足某些醫學、研究和工業特定用途的新蛋白質。現在，北卡羅來納大學醫學院的研究人員開發出了一種方法，通過將已存在蛋白質的片段拼接在一起來生成新蛋白質。

　　這一叫做SEWING的技術，其靈感來自于同樣將已知蛋白組成部分組合到一起生成新結構和功能的自然進化機制。這種方法可以生成具有許多獨特特征的一組不同的蛋白質結構，蛋白質結構是蛋白執行特定生物功能的必要條件。

　　發表在《科學》（Science）雜志上的研究結果，可使得研究人員能夠設計出一些在人類生物學及疾病中扮演各種不同角色，如催化劑、生物傳感器和療法的蛋白質。

　　研究的資深作者、北卡羅來納大學Lineberger綜合癌癥中心成員、生物化學與生物物理學教授Brian Kuhlman博士說：“我們現在可以開始考慮改造蛋白來做其他東西無法做到的事情。一個蛋白質的結構決定了它的功能，如果我們打算學習如何設計新功能，我們必須學習如何設計新結構。我們的研究是朝著這一方向邁出的關鍵一步，為構建出自然界中前所未見的蛋白提供了工具。”

　　在化學水平上，蛋白質是由數百至數千個一長串的氨基酸所構成。這些氨基酸的序列最終決定了每種蛋白獨特的幾何結構。蛋白質的某些組成部分可以像紙扇一樣來回折疊；另一些組成部分可以像彈簧那樣緊緊卷曲。總的來說，科學家們估計人體包含大約10萬種不同的蛋白質，每種蛋白質都是數百萬年進化洗牌的結果，最終形成了在細胞中執行某一特定工作必需的一組精確的皺褶（pleats）、螺旋（coils）和溝（furrows）。

　　傳統上，研究人員采用計算蛋白設計來在實驗室中重建已存在于自然世界中的蛋白質。但近年來，他們的焦點轉向了發明具有新功能的新型蛋白。這些設計項目都是從頭腦中一個特定的結構“藍圖”開始，結果是有限的。Kuhlman和同事們認為，通過除去預定藍圖的一些限制，從進化中取得一些線索，他們可以更容易地構建出功能蛋白。

　　為了模擬自然蛋白質進化的一些機制，他們開發出了一種叫做SEWING的計算機設計策略。首先，研究人員取得大量自然存在的蛋白質，通過數字化將它們切成定義明確的片段，將像將一群布娃娃變成一堆手臂、腿和頭一樣。隨后他們進行了一系列的計算測試，以弄清楚哪些片段會很好地組裝在一起。在自然界，這一步驟涉及尋找蛋白質間相似的氨基酸序列片段。在計算機上，它涉及尋找結構相似的區域，以布娃娃做比喻，因此手將最終與手臂，隨后是肩膀連接一起，而不是頭或臀部。

　　第一作者、Kuhlman實驗室前研究生Tim M. Jacobs博士，利用這種方法在計算機上繪制出了5萬個這樣連接在一起的蛋白質。然后他選擇了一些不同的度量指標來將清單削減至21個頂端蛋白，他在實驗室生成了它們。Jacobs和同事們利用X射線晶體學和NMR拍下了這些蛋白質的照片，發現這些蛋白包含了計算機上設計的所有獨特的結構種類。

　　Jacobs說：“我們很興奮，一些蛋白的表面有裂縫或凹槽——自然存在的蛋白質利用這些區域來結合其他蛋白。這非常重要，因為如果我們想構建可以發揮生物傳感器作用，在體內檢測某一代謝物的蛋白質，或是達到某些診斷或研究目的，它都需要有這些凹槽。同樣，如果我們想開發新療法，它們也需要附著到特定蛋白質上。”

　　當前，研究人員正在利用SEWING構建可以同時結合幾個其他蛋白質的蛋白。許多最重要的蛋白質都是這樣的多面手，包括血紅蛋白（hemoglobin）可攜帶來自肺臟的四個氧氣分子至機體的組織處。

　　近期來自多倫多大學Lunenfeld-Tanenbaum研究所和Donnelly中心的一組研究人員開發出一種新技術，可以將細胞內的DNA條形碼拼接在一起，以同時搜尋數百萬個蛋白質配對，用以分析蛋白質相互作用。相關研究結果發表在4月22日的《Molecular Systems Biology》雜志上（研究蛋白質相互作用的新技術 ）。

　　對于血漿樣品的質譜分析，一個重大挑戰是高豐度蛋白往往占據了主要信號，而掩蓋了人們感興趣的低豐度蛋白的信號，比如疾病的生物標志物。考慮到這個問題，質譜流程通常需要處理血漿樣品，在分析前去除豐度最高的蛋白。復旦大學現代色譜分離分析實驗室的研究人員設計出一種基于芯片的二維液相色譜系統，可在質譜分析之前去除血漿樣品中的高豐度蛋白。這項成果發表在2016年的《Analytical Chemistry》上（復旦大學發表蛋白質組學新技術 ）。

　　在蛋白質合成過程中，核糖體先將氨基酸連接起來，氨基酸鏈一邊折疊一邊延伸，然后在酶的作用下進行最后的修飾，其中就包括磷酸化。蛋白磷酸化是最常見、最重要的一種翻譯后修飾，參與并調節了機體的多種生命活動，比如信號轉導、基因表達、細胞周期等等。蛋白質磷酸化研究受到了研究者的廣泛重視。Salk生物研究所的科學家們開發了一種檢測蛋白磷酸化的新技術，相關成果發表在2015年7月的Cell雜志上