Science子刊專題：癌癥中的非編碼RNA

　　非編碼RNA（尤其是microRNA）是眾多細胞過程的關鍵調控子，與發育和癌癥進程密切相關。本期Science Signaling雜志通過專題“Noncoding RNAs in cancer”，介紹了這類分子的生理和病理學功能。

　　發現哺乳動物基因組中的非編碼RNA，不僅揭示了一類新的生物學調控分子，也促使人們反思細胞生物學中相關理論。非編碼RNA主要包括長非編碼RNA（lncRNA）和microRNAs（miRNA），它們可以調節轉錄因子的表達、指導染色質的重組和修飾、減少mRNA的翻譯對基因表達進行控制。非編碼RNA對維持細胞內穩態非常關鍵，在疾病特別是癌癥中起到了重要的作用。

　　lncRNA與癌癥

　　與miRNA相比，人們對lncRNA的病理和生理功能還知之甚少。中山大學陳月琴教授通過一篇綜述文章，介紹了lncRNA在造血作用和血細胞信號傳導中的作用。文章指出，lncRNA有望成為診斷和預后指標（甚至治療靶標），幫助人們診治白血病和其他血液疾病。（原文：Potential Pathological and Functional Links Between Long Noncoding RNAs and Hematopoiesis）在面對電離輻射時，DNA損傷應答（DDR）是保護基因組完整性的關鍵機制。此外，癌細胞也利用DDR抵抗臨床上常用的放療和基因毒性治療。Rashi-Elkeles等人對乳腺癌細胞進行了深度測序，在基因組和轉錄水平上鑒定與電離輻射應答有關的分子。研究顯示，lncRNA可以調控DDR中的核心轉錄改變。這一發現可以幫助人們更好的理解DDR調控，進而利用這一過程治療相關疾病。（原文：Parallel profiling of the transcriptome, cistrome, and epigenome in the cellular response to ionizing radiation）

　　miRNA與癌癥

　　Sanghvi等人在小鼠體內鑒定了五個能抑制急性T淋巴細胞白血病（T-ALL）的miRNA，它們通過靶標癌基因Myb起作用。這些miRNA的表達會受到轉錄因子Myc的抑制，而癌癥中的Myc豐度往往較高。（原文：Characterization of a set of tumor suppressor microRNAs in T cell acute lymphoblastic leukemia）

　　腫瘤發展往往與慢性炎癥有關。Xiang等人發表文章指出，在正常乳腺上皮細胞中，miR-146b通過一個負反饋環路抑制炎癥通路。但在雌激素受體陰性乳腺癌中，啟動子甲基化導致miR-146b的表達減少，結果使炎癥反應放大，增強了乳腺癌細胞的侵襲性。（原文：STAT3 induction of miR-146b forms a feedback loop to inhibit the NF-κB to IL-6 signaling axis and STAT3-driven cancer phenotypes）Balkhi等人發現，miR-29是一個蛋白復合體的誘餌，阻止其降解編碼NF-κB抑制子的A20 mRNA。然而肉瘤中的NF-κB信號增強，會抑制miR-29的表達減弱它的作用效果，最終解除對NF-κB信號的抑制。（原文：miR-29 acts as a decoy in sarcomas to protect the tumor suppressor A20 mRNA from degradation by HuR.）這些研究揭示了miRNA在阻止慢性炎癥中起到的核心作用，有助于人們進一步理解炎癥與癌癥之間的關系。

　　表皮生長因子EGF引發的信號傳導，與癌細胞增殖、癌轉移和癌癥預后差有關。Avraham等人在乳腺癌和腦癌中發現，EGF信號會快速減少一組靶標癌基因的miRNA。（原文：EGF decreases the abundance of microRNAs that restrain oncogenic transcription factors）而Kedmi等人發現，EGF信號能在乳腺上皮細胞中誘導一些miRNA，減少轉移抑制子MTSS1，增強細胞的遷移能力。人們可以靶標這個通路來減少乳腺癌患者的癌轉移。（原文：EGF induces microRNAs that target suppressors of cell migration: miR-15b targets MTSS1 in breast cancer）

　　Ono等人通過乳腺癌轉移的小鼠模型向人們展示，骨髓間充質干細胞釋放的胞外體含有miR-23b，能抑制細胞周期促進蛋白MARCKS的表達。在體外實驗中，這些胞外體被癌細胞攝取之后會降低MARCKS的表達量，促使乳腺癌細胞休眠，增強其對化療藥物的抗性。（原文：Exosomes from bone marrow mesenchymal stem cells contain a microRNA that promotes dormancy in metastatic breast cancer cells）

　　miRNA可以作用于多個目標，而且miRNA之間還會在靶點上發生互作。這種多樣化的作用機制可能是來自于miRNA結構上的復雜性。何琳（Lin He）等人發表的綜述性文章，描述了miRNA如何給分子網絡賦予功能上的復雜性。（相關報道：華人學者新發Science子刊：microRNA的復雜性）Poliseno等人則介紹了轉錄自“假基因”的lncRNA，這類新發現的多功能基因表達調控子在人類癌癥中起到了關鍵的作用。（原文：Pseudogenes: Newly discovered players in human cancer.）

　　miRNA成熟是一個復雜的過程，需要Drosha在細胞核內加工初級miRNA（pri-miRNA），Dicer在細胞質中加工前體miRNA（pre-miRNA）。這一過程受到多種翻譯后修飾和蛋白質互作的影響。Hata和Lieberman探討了miRNA生成出現異常對癌細胞增殖和轉移的影響。（原文：Dysregulation of microRNA biogenesis and gene silencing in cancer）而Hong發現，抑制激酶p38及其效應子MK2會阻斷一類pri-miRNA的加工，導致miR-145的產量減少，增加Myc的豐度和增強細胞增殖。（原文：Signaling by p38 MAPK Stimulates Nuclear Localization of the Microprocessor Component p68 for Processing of Selected Primary MicroRNAs）

　　近年來，人們對非編碼RNA的認識日益加深，這大大促進了我們對細胞生物學、生理機能和疾病發展的理解。