Science子刊：增加膠原蛋白親和力可改善癌癥免疫療法

　　基于免疫檢查點抑制劑（CPI）和白細胞介素-2（IL-2）的癌癥免疫療法正變得越來越普遍，這是因為它們具有令人印象深刻的激活患者自身免疫系統以對抗腫瘤的能力。然而，全身性的免疫系統激活方法不是沒有風險的，免疫療法通常伴隨著嚴重不良事件。

　　為了解決這個問題，在一項新的研究中，來自美國芝加哥大學、瑞士洛桑理工學院和日本東京大學的研究人員鑒于腫瘤血管系統的滲漏使得腫瘤基質膠原蛋白暴露于血液成分中，通過偶聯（針對抗體）或重組融合（針對細胞因子）與源自血液蛋白VWF（von Willebrand factor）A3結構域的膠原蛋白結合結構域（CBD）結合在一起，讓免疫檢查點抑制劑（CPI）---抗CTLA4抗體（αCTLA4）+抗PD-L1抗體（αPD-L1）---和細胞因子IL-2靶向腫瘤，從而在局部發揮作用。相關研究結果近期發表在Science Translational Medicine期刊上，論文標題為“Targeted antibody and cytokine cancer immunotherapies through collagen affinity”。

圖片來自Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aau3259。

　　這些研究人員發現靜脈注射的CBD蛋白主要堆積在腫瘤中。與CBD偶聯在一起形成的CBD-CPI或與CBD融合在一起形成的CBD–IL-2降低了αCTLA4組合療法和IL-2的全身毒性，比如，消除了免疫檢查點抑制劑分子的肝毒性，減輕了IL-2引起的肺水腫。

　　在多種小鼠癌癥模型中，相比于未修飾的CPI和IL-2，CBD-CPI和CBD-IL-2均抑制腫瘤生長，并且CBD-CPI和CBD-IL-2均增加腫瘤浸潤性CD8+ T細胞的數量。

　　在原位乳腺癌模型中，CBD-CPI和CBD-IL-2的聯合使用根除了13只動物中的9只體內的腫瘤，相比之下，未修飾的CPI和IL-2聯合使用僅根除了1只動物體內的腫瘤。

　　由此可見，蛋白VWF的A3結構域可用于改善具有高轉化潛力的全身施用的腫瘤藥物的安全性和療效。