Science揭示大腦的遺傳多樣性

　　科學家們通過對來自死亡大腦或是培養物衍生的單個人類神經元進行基因組分析，揭示出存在相當程度的DNA拷貝數變異。這些遺傳差異有可能影響了腦細胞功能，甚至可能塑造了我們的人格、學習能力，影響了對一些神經系統疾病的易感性。相關論文發表在10月31日《科學》(Science)雜志上。

　　斯克里普斯研究所分子和細胞神經科學教授Jerold Chun(未參與該研究)說：“這是一篇令人感到興奮的研究論文。它更仔細地觀測了神經元的單細胞基因組……確定了存在于神經元之間另一個層次的基因組嵌合(mosaic)變化。”

　　Chun稱，在神經元中非整倍體(染色體數目改變)、逆轉錄轉座事件(可將自身插入整個基因組中去的短DNA元件復制)以及改變DNA的酶表達，這些遺傳變化在大腦中尤其豐富。

　　新研究的主要作者之一、弗吉尼亞大學生物化學和分子遺傳學教授Ira Hall，非常有興趣想知道DNA拷貝數變異是否也普遍存在于腦細胞中。“一個長期存在的假說認為，考慮到大腦中的細胞類型存在極大的多樣性，有可能存在一些遺傳機制……生成了這一多樣性，”Hall說。

　　但是10年來，Hall的問題一直未得到解答。他說：“早期達不到這樣的技術。問題在于，如果有人對一種特定的組織進行DNA測序，讀出的是一個大細胞群所有基因組的平均值。因此即使這些細胞之間存在大量的變異，你也看不到它。很明顯，我們必須找到一種方法來檢測單細胞。”

　　多虧冷泉港實驗室的科學家和同事們近期設計出了一種單細胞測序技術，使得Hall如愿以償，他對來自三名個體死后大腦的110個神經元進行了單細胞基因組測序。他發現引人注目的、41%的細胞包含一個或多個拷貝數變異。其中大多數是亞染色體(sub-chromosomal)改變，或是缺失或是復制。

　　他和同事們還發現，在人類iPSCs培養物衍生的神經元中存在相似的拷貝數變異。論文的合著者、Salk生物研究所的Fred Gage和同事們，采用近期開發的一種基于單細胞微陣列的策略研究了40個iPSC衍生的神經元，發現其中13個細胞的基因組具有獨特的改變。

　　有趣的是，由同一iPS細胞系衍生的神經祖細胞并沒有顯示出這樣豐富的多樣性。這表明神經元中的這種遺傳變異僅出現于分化較晚期。并且這種變異是在一個很短的時間形成——從神經祖細胞分化為神經元只需7周。并且，這些結果表明了在成人死后大腦中看到的遺傳變異不太可能純粹是衰老的一種副效應。

　　Chun 說：“這確切地表明了一些改變發生得極早，而它們將在你的一生中存在，因此它們有可能與塑造腦功能更加密切相關。而盡管有可能這樣的遺傳變異也存在于一些其他的組織中，但它或許就沒有這樣的終身效應。”

　　Chun說，這些在大腦中觀察到的遺傳多樣性有可能影響了行為、智力以及對神經精神疾病的易感性。他認為，至少其中一些改變一定具有功能影響。

　　MD安德森癌癥中心教授Nicholas Navin認為，解答這些問題的關鍵就是要調查這些拷貝數變異是否轉換為了基因表達改變。Navin的研究小組開發了這一單細胞測序技術，但沒有參與該研究。“我認為未來的研究工作最好是獲得轉錄組和基因組拷貝數概況，看看這樣的多樣性如何影響了表達水平。現在的技術已經允許在單細胞水平上進行這樣的雙重分析。”