Science新研究為探索癌癥治療打開大門

　　利用他們開發的技術，德克薩斯大學西南醫學中心的研究人員發現了一類蛋白——多聚（ADP核糖）聚合酶(PARP)從前未知的作用：充當了基因活性和RNA加工的調控因子。

　　這一新發現的功能報告在近期的《科學》（Science）雜志上，“有可能為思考PARP蛋白開辟一些新途徑，這可能會促成一些治療機會，”資深作者、德克薩斯大學西南醫學中心Cecil H.和Ida Green生殖生物學中心主任W. Lee Kraus博士說。

　　近年來，PARP抑制藥物作為潛在的癌癥療法獲得了極大的關注。2014年，FDA批準了第一個PARP抑制劑用于治療某些卵巢癌，當前約有140項臨床試驗正在調查這些藥物對不同癌癥類型的影響。

　　Kraus博士說，到目前為止，大多數研究都只是在檢測PARP抑制劑對DNA修復及維持基因組完整性方面的影響。

　　“人們往往認為PARP抑制劑只是通過阻斷DNA修復來發揮作用——當這一重要的細胞功能受到抑制時會促進殺傷癌細胞。然而，我們的研究表 明，PARPs還在基因調控和RNA合成中起關鍵作用，盡管基因調控和RNA合成不同于DNA修復，但當它們受到抑制或發生改變時也可以致命。”

　　研究人員首先開發出了一種創新的化學-遺傳學檢測方法監測了三種不同的PARP家族成員的酶活性，確定了這三種蛋白靶向和改變的蛋白。

　　Kraus說：“在我們開發出這一技術后，我們認識到了它在鑒別PARP靶標方面有多么強大，我們改變了這種方法的用途來檢測整個基因組的ADP-核糖基化。”

　　研究人員將焦點放在了一種叫做負延伸因子（NELF）的蛋白質復合物上，NELF是PARP蛋白家族成員PARP-1的一個靶標。NELF參與了細胞控制基因活性的一個重要過程——轉錄調控。

　　Kraus博士說：“我們證實在乳腺癌細胞中PARP-1改變NELF，改變了一些基因開啟和關閉的方式，這有可能改變了細胞的生物學。這是一種新聯系。”

　　Kraus說，研究小組的結果具有的治療意義超越了癌癥。

　　“PARPs還在炎癥及心血管疾病中起重要作用，來自動物模型的一些有力證據將PARP抑制劑與改善兩種疾病的結局聯系在一起。通過發現PARPs 生物學的一個新方面，我們擴展了對這些蛋白質功能的認識。我們的研究結果為超越DNA修復利用PARP抑制劑來治療癌癥和其他的疾病打開了新途徑。”

　　來自哥本哈根大學Novo Nordisk基金會蛋白質研究中心的研究人員，開發了一種先進的方法來鑒別可影響細胞DNA損傷修復能力的一些修飾蛋白。這為利用涉及PARP抑制劑的 最新型療法來改善遺傳性乳腺癌和卵巢癌治療帶來了希望。這些研究結果發表在2013年的Molecular Cell雜志上。

　　PARP抑制劑是一類處于臨床實驗階段的新興抗癌藥物。德克薩斯大學MD安德森癌癥中心的研究人員發現，將PARP抑制劑與c-MET抑制劑聯合使 用，可以增強PARP抑制劑的抗癌效果，克服癌細胞產生的抵抗。c-MET是一種在許多癌癥中過表達的癌基因。這項在體外和小鼠模型中進行的研究發表在 2016年一月十八日的Nature Medicine雜志上。

　　PARP1或ARTD1是17個PARP家族蛋白中最豐富及了解最深入的成員。PARP1結合單鏈斷裂(SSBs)和雙鏈斷裂(DSBs)，參與識 別、切除和修復DNA損傷。PARP1最廣泛研究的作用是參與了堿基切除修復(BER)。來自德克薩斯大學MD安德森癌癥中心的科學家們證實，抑制 PARP可通過靶向核PKM2抑制EGFR突變腫瘤生長。這一研究發現發布在2016年4月14日的《Cell Reports》雜志上。