Science雜志最受關注的文章（1月）

　　美國的《Science》雜志由愛迪生投資創辦，是國際上著名的自然科學綜合類學術期刊，與英國的《Nature》雜志被譽為世界上兩大自然科學頂級雜志。Science雜志主要發表原始性科學成果、新聞和評論，許多世界上重要的科學報道都是首先出現在Science雜志上的，比如艾滋病與人類免疫缺陷病毒之間的關系，標志性基因組研究成果等。Science雜志近期下載量最多的文章包括：

　　Breakthrough of the year 2017

　　每年年底，Science雜志都會評選出十大科學突破。本周（12月22日）Science雜志公布了該刊評選出的2017年度十大科學進展，今年的Science十大科學突破之首是首次觀測到雙中子星并合（去年為首次直接探測到引力波），除此之外，今年的十大科學突破中生物類的包括：低溫電子顯微鏡（cryo-EM）技術，30萬年前的智人化石，新型“堿基編輯器”，生物學預印模式受關注，新的腫瘤治療概念，還有新發現類人猿，以及基因療法在脊髓性肌萎縮癥中取得的成功。

　　低溫電子顯微鏡（cryo-EM）技術

　　低溫電子顯微鏡雖然是結構生物學研究中的重要工具，但其潛力還未充分發揮出來。近期的技術進步大大提高了cryo-EM的分辨率，正在重振這一領域。同時今年的諾貝爾化學獎也頒給了三位從事“冷凍電鏡，用于溶液中生物分子結構的高分辨率測定”的科學家。

　　《Science》2017年度十大科學突破公布

　　3.9 ? structure of the yeast Mec1-Ddc2 complex, a homolog of human ATR-ATRIP

　　中國科學技術大學，南京農業大學等處的研究人員首次揭示了ATR-ATRIP復合體的近原子分辨率結構，揭示了ATR激酶活化的分子機制，為研制新型ATR激酶抑制劑用于腫瘤治療奠定了結構基礎。

　　基因組不穩定性和易突變是腫瘤細胞的一個基本特征，通常伴隨著大量穩定和修復基因組DNA的功能缺失，因此癌細胞更加依賴ATR激酶。大量功能和臨床前的實驗數據表明，ATR激酶抑制劑能直接高效殺死腫瘤細胞。此外，常規的化療和放療更進一步加劇了腫瘤細胞的基因組不穩定性，抑制ATR活性能協同增強常規腫瘤治療對癌細胞的殺傷活性。因此，ATR激酶抑制劑在癌癥治療上具有重要應用前景，目前已經有兩種ATR抑制劑進入了臨床試驗，但是現有抑制劑的特異性和穩定性有待加強，研制新型的ATR抑制劑在腫瘤治療上具有重要臨床應用價值和意義。

　　題組成功解析了來源酵母的ATR激酶及其結合蛋白ATRIP復合物（ATR-ATRIP）的近原子分辨率（3.9 ?）結構，發現細胞內的 ATR以ATR-ATRIP異二聚體的同源二聚體的形式存在。已鑒定的和ATR激活直接相關的ATR PRD結構域和ATRIP coiled-coil構成了最主要的ATR-ATR和ATRIP-ATRIP同源二體的作用界面；鑒定了PRD和Bridge結構域是調節ATR生物學功能的關鍵位點，并發現這兩個關鍵調節位點在mTOR，ATM和DNA-PKcs等激酶中高度保守；清晰揭示了在未激活狀態下，ATR激酶的活化環（activation loop）被其PRD結構域，通過一個特異性的疏水性相互作用所錨定，因而被鎖定在待激活狀態。ATR特異性激活蛋白可以利用其高度保守的疏水殘基競爭性地解除PRD對活化環的抑制，迅速活化ATR的激酶。

　　Spatiotemporal gene expression trajectories reveal developmental hierarchies of the human cortex

　　人類大腦被稱為世上最復雜的物質，里面有860億錯綜復雜的、相互連接的神經元和數量同樣龐大的膠質細胞。

　　有史以來人們對這一神秘器官一直充滿好奇：它能生產浪漫的愛情詩歌，也能生產嚴謹的科學公式。由最初小小的胚胎和一點干細胞出發，成熟的大腦從何而來？

　　加州大學舊金山研究所三名年輕學者繪制的人腦綜合基因表達地圖，為解答特定細胞和基因網絡如何鑄造最復雜的人體器官提供了新的見解。

　　研究人員分析了關鍵發育時間點上不同大腦區域的單細胞基因表達，隨后用統計算法聚類基因表達模式不同的細胞。

　　通過這一數據集，研究人員識別到了神經干細胞之間前所未知的基因表達差異，這種差異導致了腦深層結構和皮層表面不同構造形成。讓人吃驚的是，不同神經細胞類型的分子指紋的生成時間遠遠早于腦發育，換句話說，在大腦發育的極早期，腦細胞就已經顯現出了分子差異，這刷新了人們對腦細胞分化和發育的一般認識。

　　Science：人腦單細胞基因表達地圖訴說驚人發現

　　Variation in the AvrSr35 gene determines Sr35 resistance against wheat stem rust race Ug99

　　Loss of AvrSr50 by somatic exchange in stem rust leads to virulence for Sr50 resistance in wheat

　　兩項研究闡明了哪些基因突變導致小麥稈銹菌（Pgt）的毒力不斷變化。兩個研究團隊都揭秘了稈銹菌的遺傳特征，它們幫助真菌躲過抗病品系。

　　對于小麥種植者而言，這些研究上的突破也許具有實際的意義。它意味著未來有望在幾小時內分析可疑樣品，而不是幾天，從而避免辛苦種植的作物被毀于一旦。

　　兩篇《Science》文章揭秘小麥的“超級殺手”

　　Analysis of Fusobacterium persistence and antibiotic response in colorectal cancer

　　雖然有關腸道菌群可能在人結直腸癌發展過程中發揮重要作用的說法由來已久，但科學家們對其中的具體過程和分子機制并不清楚。來自哈佛醫學院，麻省總醫院等處的研究人員證實患有結直腸癌（CRC）患者體內的原發性腫瘤與轉移腫瘤中存在相同的細菌，而且這些細菌與腫瘤的生長密切相關，小鼠實驗也表明如果通過抗生素處理細菌，也能減少腫瘤的增殖。

　　麻省總醫院的Matthew Meyerson等人分析了人類結直腸癌與具核梭桿菌等相關微生物組之間的關聯，他們分析的細菌包括擬桿菌屬(Bacteroides)、新月形單胞菌屬(Selenomonas)、普雷沃菌屬(Prevotella)，發現在轉移性腫瘤中的菌株與同一人的原發性腫瘤中發現的菌株高度相似，這說明原發和轉移性腫瘤之間的微生物群保持著一定的穩定性。反過來說，那些在原發性腫瘤中沒有具核梭桿菌的患者，他們的轉移性腫瘤中也缺乏具核梭桿菌。

　　之后，當研究人員將具核梭桿菌陽性的腫瘤移植到小鼠體內時，這些腫瘤就開始增殖，但具核梭桿菌陰性的腫瘤則無法生長。同時研究人員利用抗生素（甲硝唑）治療具核梭桿菌陽性的小鼠腫瘤，結果發現腫瘤內的這種細菌數量減少了，腫瘤生長也減緩了。

　　由此研究人員認為，腫瘤相關的細菌可以搭著癌細胞的“便車”，達到擴散增殖的器官，也許還能幫助這些癌細胞定植。

　　首次證明細菌可以幫助癌癥轉移

　　Major role of nitrite-oxidizing bacteria in dark ocean carbon fixation

　　與電影中呈現的光怪陸離的海洋世界不同，水深200米以下的深海終年黑暗，陽光完全不能透過。不過，即使沒有光合作用，深海仍是地球上大部分碳循環活動的發生地。至于微生物如何推動二氧化碳、蛋白質、碳水化合物和脂類等碳化合物的轉化，目前還不大清楚。

　　發表于《Science》雜志的一項研究中，美國比格羅海洋學實驗室的研究人員利用單細胞基因組學和基于群落的多組學技術，發現了一些關鍵的細菌，它們負責了深海地區二氧化碳的轉化和固定。

　　研究人員從全球40個地點采集海水樣本，分析中層帶（水下200-1000米）的微生物群落組成。利用單細胞測序和群落宏基因組測序，他們研究了近3,500種細菌和古細菌的基因組。結果表明，負責碳捕獲的微生物主要屬于一個稱為Nitrospinae的門。

　　單細胞測序揭示深海中的重要細菌

　　Kinetics of dCas9 target search in Escherichia coli

　　CRISPR-Cas9基因組編輯系統通過一個小RNA引導目標DNA序列搜尋。為了讓引導RNA結合靶位，Cas9必須解開所搜查位置的DNA雙螺旋。

　　“大多數蛋白只能通過感知DNA雙螺旋外部結構來識別特定DNA序列。Cas9卻能識別任意代碼，但是，為了確定位置是否正確，它需要打開DNA雙螺旋，用程序代碼比較序列。令人難以置信的是，它可以在不使用能量的情況下搜索整個基因組，”項目負責人Johan Elf說。

　　研究人員用兩種方法測量了Cas9找到目標序列的時間。一種方法（批量限制保護試驗）顯示，Cas9搜索大腸桿菌約400萬個堿基的基因組用時6個小時。通過第二種獨立技術（單分子熒光法）標記Cas9分子實時跟蹤每個搜尋位置耗時（每個潛在目標大約不到30毫秒），驗證了第一種方法的結論。

　　“結果顯示，Cas9為它的靈活性付出了時間代價。如果想更快找到目標，就需要更多的尋找相同DNA序列的Cas9分子參與，”Johan Elf說。

　　Patient HLA genotype influences cancer response to checkpoint blockade immunotherapy

　　這項新研究通過調查1535名使用檢查點抑制劑治療的癌癥患者，發現HLA基因版本越多（多樣性越高）患者對療法的反應更佳。

　　研究表明，HLA多樣性低且腫瘤突變較少的患者實際上對免疫檢查點抑制劑的效果并不理想。2015年Rizvi博士和Chan博士曾在細胞水平研究過這類藥物反應的損傷大小和類型，這篇新《Science》進一步在人體水平點出了HLAs、腫瘤遺傳密碼和藥物效用之間的關系。

　　最后，研究人員 還發現某些HLA模式也影響患者生存率，這類模式一般常見于自身免疫性疾病患者。