Science雜志最受關注的文章（11月）

　　生物通報道：美國的《Science》雜志由愛迪生投資創辦，是國際上著名的自然科學綜合類學術期刊，與英國的《Nature》雜志被譽為世界上兩大自然科學頂級雜志。Science雜志主要發表原始性科學成果、新聞和評論，許多世界上重要的科學報道都是首先出現在Science雜志上的，比如艾滋病與人類免疫缺陷病毒之間的關系，標志性基因組研究成果等。Science雜志近期下載量最多的文章包括：

　　Systematic mapping of functional enhancer-promoter connections with CRISPR interference

　　High-resolution interrogation of functional elements in the noncoding genome

　　這兩篇是同系列文章：來自麻省理工學院，Broad研究院等處的研究人員利用一個大型單導向RNA（sgRNA）文庫，發現了影響癌癥患者耐藥性的基因的非編碼調控元件，這一重要的發現公布在9月29日的Science雜志上，同期雜志的另外一項獨立研究采用了一種高通量 CRISPRi 篩選技術，也在距離兩種疾病相關基因1Mb（兆堿基）處發現了非編碼元件。

　　這兩項研究延伸了CRISPR在基礎研究中的應用，分別擴展了 CRISPRi和 CRISPR/Cas9 非編碼基因組篩選的應用范疇。

　　在第一項研究中，Broad研究院的張鋒研究組采用18,000 sgRNAs文庫在三個基因（CUL3，NF1 和 NF2）周圍100個堿基范圍內完成了一項715個堿基的CRISPR/Cas9 篩選。從中他們發現一些非編碼位點，這些位點如果發生突變，就會導致其中一個基因表達量降低。

　　第二項研究中，著名遺傳學家Eric Lander等人利用98,000 sgRNA文庫范疇的 CRISPRi篩選技術，分析了MYC 和 GATA1 基因周圍1.29 兆堿基序列。

　　Local modulation of human brain responses by circadian rhythmicity and sleep debt

　　現如今，缺乏睡眠是一個相當普遍的問題。上夜班、倒時差、睡眠障礙和衰老都會影響我們的睡眠時間，而睡眠不足會導致健康情況惡化。在熬夜的時候，我們大腦的認知能力也會快速大幅下降。

　　為了揭示缺乏睡眠與晝夜節律之間的關系，Liege大學和Surrey大學的研究人員招募了33名志愿者。他們讓志愿者連續兩晚不睡，在睡眠剝奪和隨后的恢復性睡眠中掃描他們的大腦。這項研究最近發表在Science雜志上，揭示了大腦應答睡眠缺失的復雜機制。

　　Mutational signatures associated with tobacco smoking in human cancer

　　Science雜志發表的一項大規模癌癥基因組研究揭示了與吸煙有關的突變標簽。研究人員首次證實，吸煙會使直接和間接接觸煙草煙霧的組織發生體細胞突變，由此提高多種癌癥的風險。吸煙如何致癌

　　Photoactivation and inactivation of Arabidopsis cryptochrome 2

　　這項研究是中國學者的成果：福建農林大學，加州大學洛杉磯分校，吉林大學等處的研究人員首次解析了生物最古老的光受體之一——隱花色素的工作機制，確定了隱花色素在不同光信號下的活性表現，為未來提高農林作物光合作用效率，精準調控農林作物花期等農業生產關鍵技術的開發利用提供重要的理論基礎。福建農林大學發表Science文章

　　Continuous genetic recording with self-targeting CRISPR-Cas in human cells

　　麻省理工學院的生物工程師們設計了一種方法在人類細胞DNA中記錄復雜的歷史，使得他們能夠通過測序DNA檢索有關過去事件的“記憶”，例如炎癥。

　　這一首個可以記錄人類細胞中事件持續時間和/或強度的模擬記憶存儲系統，還能夠幫助科學家們研究胚胎發育過程中細胞分化為各種組織的機制，細胞如何經受環境條件，以及它們是如何經歷導致疾病的遺傳改變的。

　　The epigenetic landscape of T cell exhaustion

　　Epigenetic stability of exhausted T cells limits durability of re-invigoration by PD-1 blockade

　　這兩篇文章也是同系列文章，發現了衰竭T細胞會出現一種表觀遺傳特征，這是效應T細胞和記憶T細胞都沒有的，后兩種細胞類型都載負著針對病毒和腫瘤的一些有效免疫應答，但是衰竭T細胞沒有，而記憶T細胞則能保持長久的有效作用。

　　表觀遺傳其實就是DNA上的化學修飾方式，這些綁定在DNA上的蛋白能決定哪些基因是這種細胞類型應該表達的，表觀遺傳標記具有高度穩定性，是細胞長期的一個身份識別，比如說為何肝細胞一直是肝細胞，而不會變成肺部細胞，很大一部分原因在于其表觀遺傳標記，因為肝細胞和肺部細胞具有相同的基因。

　　這項最新研究告訴我們衰竭T細胞上的表觀遺傳標記，導致了這些細胞表達一種不同于記憶細胞或效應細胞的基因組成，但是這種表觀遺傳模式在PD-1阻斷過程中只發生了微小變化，因此衰竭T細胞無法變成保護性效應細胞或者記憶細胞。癌癥免疫治療為何無法持久

　　The tumor microenvironment underlies acquired resistance to CSF-1R inhibition in gliomas

　　一項研究表明，腫瘤抵抗癌癥治療并不一定是出了內部問題。研究人員發現，大腦腫瘤與腫瘤微環境的相互作用，也會使其對藥物產生抗性。好在用藥物靶標相關信號通路可以解決這個問題。

　　巨噬細胞是一種吞食殘骸的白細胞，大量存在于GMB腫瘤中，常常表達高水平的CSF-1（集落刺激因子）。Daniela Quail及其同事在小鼠模型中展示，用藥物BLZ945抑制CSF-1會導致腫瘤退縮。不過，大部分GBM腫瘤最終會對BLZ945發展出抗性。這一發現非常有意義，因為靶標CSF-1的癌癥藥物正處于臨床試驗階段。

　　進一步研究顯示，GMB復發與PI3-K活性增強有關，而PI3-K活性增強是環境推動的，即巨噬細胞分泌的IGF-1。研究人員證實，BLZ945與PI3-K或IGF-1抑制劑結合，可以顯著延長小鼠的生存時間。這項研究為人們揭示了一個依賴于腫瘤微環境的抗性機制。

　　Evolution of protein phosphorylation across 18 fungal species

　　EMBL-EBI和華盛頓大學的研究人員發現，蛋白質修飾變化為進化提供了顯著的生物多樣性。

　　此前，人們在近緣物種之間進行蛋白比較的時候沒有發現多少突變。因此并未將PTM視為生物多樣性的重要因素。現在研究人員發現，只需很少的突變就能改變蛋白磷酸化位點。換句話說，少量改變會對蛋白和細胞運作產生很大的影響。

　　研究人員對18個單細胞生物進行研究，重建了它們磷酸化位點的進化史。研究顯示，絕大多數磷酸化位點出現時間相對較近，說明它們參與了物種差異的形成，對進化多樣性做出了貢獻。研究人員指出，如果物種需要適應新的條件，它需要一代代生成很大的多樣性，以便進化在其中做出選擇。基因表達變化是實現多樣性的重要途徑，而蛋白磷酸化的改變同樣有效。磷酸化，進化的另一條路徑

　　Going global by adapting local: A review of recent human adaptation

　　在人類的進化過程中，環境一直在施加壓力，選擇對我們有利的遺傳學突變。Science雜志推出特刊GENES AND ENVIRONMENT，從進化適應性、跨代遺傳、細胞環境對免疫應答的影響，以及II型糖尿病與肥胖四個方面介紹了環境對基因的影響。