Science里程碑成果：400種常見病遺傳信息

　　發表在《科學》(Science)雜志上的數據表明與多種多樣疾病相關的DNA改變影響的是基因組開啟和關閉基因的機制而非是基因本身。

　　來自華盛頓大學的研究人員證實了與超過400種常見疾病以及臨床特征相關的大多數遺傳變化影響了基因組的調控線路。這些DNA區域包含了控制基因何時及何地被開啟或關閉的指令。其中大多數的改變影響了人類發育早期即機體的組織最易受到傷害之時處于活性狀態的線路。

　　通過建立控制線路的廣泛藍圖，該研究也揭露了從前隱藏在不同疾病之間的聯系。這些聯系或可解釋常見的臨床特征，為并精確找到引起或受某種特定疾病影響最大的特異細胞和組織類型提供了一種新的方法。這些研究結果為了解疾病的遺傳病因提供了一個重要的模式轉變，并為開發出診斷和治療開辟了新的路徑。研究結果在線發布在9月5日的 Science雜志上。

　　“基因只占基因組的一小部分，以往大多數繪制疾病遺傳原因的努力都因遠離基因的信號而遭受挫折。現在我們知道這些努力并沒有白費，信號實際上指向了基因組的‘操作系統’——因為指令被隱藏在基因組周圍的數百萬個位點中。這些研究結果提供了新的視角來觀察疾病中遺傳學的作用和基因組的功能，”華盛頓大學基因組科學和醫學副教授John A. Stamatoyannopoulos博士說。

　　人類基因組控制線路編碼在數百萬的調控區域——這些短DNA序列分散在98%的并不指定基因蛋白質產物的基因組中。稱作調控因子的特化蛋白識別這些調控區域中的特異DNA序列，由此構建出開啟和關閉基因的開關。在許多情況下，這些開關的定位遠離它們控制的基因。這些距離使得難于確定特異開關和基因之間的關系。

　　研究人員利用一種特殊稱作核酸酶的分子探針檢測了研究的每種細胞類型中所有的活性調控區域。他們利用的這種稱作DNase I的特異核酸酶在調控因子結合DNA的位點剪斷了基因組。通過用DNase I處理細胞，并用大規模平行測序技術和高性能計算機分析剪斷DNA序列的模式，研究人員構建出了許多不同細胞類型中所有調控DNA的綜合圖譜。這些圖譜隨后采用先進的軟件算法進行分析而將數據進行整理，揭示了從前隱藏在疾病相關遺傳變異和特異調控區域之間的聯系。

　　這一調控繪圖和分析是在349種細胞和組織樣本上完成。其中包括來自所有主要器官的樣本以及人類早期發育不同階段的233個組織樣本。總共有近400萬個不同的調控區域被發現，但只有大約20萬個這樣的調控區域在所有特定細胞類型中處于“開啟”狀態。

　　為了生成常見病與臨床特征之間的聯系，研究人員通過所謂的全基因組關聯研究分析了與疾病和特征密切相關的遺傳變異。全基因組關聯研究是指比較有或無某種特異疾病或特征的群體間的遺傳信息。在過去的10年里，開展了針對超過400種疾病和特征涉及世界各地幾十萬患者的數百個全基因組關聯研究。近95% 的時間，這些研究標記了定位在基因蛋白質編碼區域外的遺傳變異。用調控DNA藍圖比較這些數據生成了幾個關鍵的研究發現：

　　?76%非基因區域疾病相關變異實際上定位在調控性DNA中或與之密切相連。這表明許多疾病起因于基因何時、何地及如何開啟的改變而非基因本身的改變。

　　?88%包含疾病相關DNA變異的調控區域在人類發育早期胚胎發育中處于活性狀態。由于許多這樣的變異與發生于成年人的常見病相關，這一發現表明在發育早期影響了基因組調控線路的因子有可能影響了生命后期形成特定疾病的風險。

　　?與特異疾病相關的DNA改變往往發生在特定的短DNA密碼中，參與疾病或疾病影響器官或細胞相關生理過程的調控性蛋白可識別這些DNA密碼。例如，與糖尿病相關的DNA變異往往發生在控制糖代謝和胰島素分泌各個方面的調控因子識別的密碼中。同樣的，與免疫系統疾病，如多發性硬化癥、哮喘或狼瘡等相關的變異存在于調控免疫系統功能的蛋白質的特定識別密碼中。

　　?許多看似無關的疾病具有共同的調控線路，包括影響免疫系統的疾病，不同類型的癌癥，以及各種神經精神障礙。

　　該研究還揭示了一直潛伏在現有全基因組關聯研究數據中遺傳變異與疾病之間大量額外的聯系。通過調控性DNA的視角查看這些數據揭示了高度選擇性定位在疾病特異性細胞類型的調控DNA中的數千種變異。由于早期研究中采用嚴格選擇標準沒有將調控性區域考慮在內，這些變異過去被忽視。

　　另一個驚人的發現是這些調控性線路藍圖可被用于精確找到在特異疾病中起作用的細胞類型——無需任何關于疾病運行機制的先驗知識。例如與克羅恩病(一種常見的炎癥性腸病類型)相關的遺傳變異被發現集中在定位于兩個特異免疫細胞亞群中。系統地應用這種方法將使得研究人員鑒別出從前未知在特定疾病中起作用的細胞類型，擴展了我們對于疾病進程的了解，并有可能導致新的治療。