Science重要發現：對錯配修復缺陷癌癥也有效

　　對于包括人類在內的真核生物體，除了外界環境會影響造成DNA損傷外，在DNA本身的復制過程中也可能會出現錯配。盡管這種出錯的幾率十分微小，但是生命這臺精密的機器不允許任何差錯。因為就算是一個堿基的錯配也可能會造成嚴重的疾病。為了確保遺傳物質的完整和穩定，細胞具備了多種防止基因突變的系統，其中包括切除修復、直接修復、重組修復和錯配修復（mismatch repair, MMR）。

　　其中錯配修復廣泛存在于生物體中，不僅能通過矯正在DNA重組和復制過程中產生的堿基錯配而保持基因組的穩定性，而且可通過誘導DNA損傷細胞的凋亡而消除由突變細胞生長形成的癌變，因此這一機制一旦出現錯誤，就會引發癌癥。2015年，歐洲的科學家檢測了650名癌癥患者基因組中的1700萬個突變，得出了結論：整個人類基因組突變率的巨大差異是由于DNA修復機器所導致。并且他們指出我們基因組中有一些區域錯配修復細胞機器并不是那么精確，導致了癌癥的出現。

　　了不起的研究實例

　　近期約翰霍普金斯大學的一組研究人員在涉及86位（結直腸癌等12種癌癥類型）癌癥患者的三年臨床實驗中，發現癌癥免疫療法藥物：pembrolizumab (商品名：Keytruda)對多種癌癥有效。

　　Keytruda是一種人源化的單克隆抗體，通過增加機體免疫系統的能力來幫助檢測和對抗腫瘤細胞。Keytruda可有效阻斷PD-1受體及其配體PD-L1和PD-L2之間的相互作用，從而活化T淋巴細胞，狙擊腫瘤細胞。去年FDA批準Keytruda用于非小細胞肺癌一線治療，今年5月FDA又批準Keytruda成為首款“廣譜抗癌藥”，用于治療“MSI-H/dMMR亞型”的實體瘤，這也是FDA歷史上第一次按照基因缺陷而不是發病組織批準抗癌藥物。

　　不過這些批準都只是用于少數幾類癌癥（如結腸癌）的治療，最新這項研究指出這12種癌癥類型的患者中，有半數對Keytruda做出了免疫治療應答，這一重要成果公布在6月8日的Science雜志上。

　　文章的第一作者約翰霍普金斯大學腫瘤學家Dung Le博士說，“我們的這一研究結果也許可以幫助制定出新的治療標準，幫助醫生通過檢測修復缺陷檢測，找到其它治療方法失敗，有可能對這一癌癥免疫療法產生應答的癌癥患者。”

　　研究人員在六所醫院中進行了該項實驗，他們篩選出錯配修復缺陷陽性，并且此前至少一種治療方法失敗的癌癥患者，每兩周他們給患者通過靜脈注射Keytruda，時間長達兩年，約翰霍普金斯大學的生物統計學家Hao Wang博士利用所謂的“basket design”將患有多種類型的MMR缺陷型患者的臨床實驗設計成了一種單一試驗。

　　在12.5個月后，研究人員通過成像掃描顯示，86位患者中有46位患者（53％）的腫瘤縮小了至少30％，而且這46位患者中有18位患者的腫瘤完全消失了。

　　總體來說，86位患者中有66位（77％）至少出現了一定程度上的疾病控制，腫瘤直徑至少縮小了30％（部分應答者），還有完全應答者的情況就更好了，在經過一年的治療之后，86位患者中有65位活了下來（76％），55位在兩年之后依然健在。

　　20位轉移性癌癥患者中有五位（兩名患有結腸癌，兩名患有胰腺癌，另一名患有小腸癌）最初能對Keytruda做出應答，但這些癌癥還是會轉移到腦或骨等區域。其中三位通過手術或放治切除腫瘤后，繼續用Keytruda進行治療，數據截至時，這五位患者依然健在。

　　40位結直腸癌患者，以及46位其它器官，如胰腺，壺腹，膽管癌，胃，子宮內膜，神經內分泌，前列腺，小腸和未知原發性癌癥的癌癥患者分別都有21位（52％）和25位（54％）對這一藥物產生了應答。

　　最常見的癌癥免疫治療副作用包括疲勞，皮膚炎癥，關節疼痛和甲狀腺功能障礙。

　　在這項研究中，有18位患者完成了兩年的治療。11例患者平均治療時間為8.3個月，沒有患者出現癌癥復發，還有一些患者在中途取消了治療（一些是由于副作用），在平均進行治療7.6個月后，這些患者都沒有再出現疾病擴散的情況。

　　文章作者，約翰霍普金斯大學Drew Pardoll博士說：“我們仍然不清楚為什么研究中只有一半的患者做出了應答，但是通過檢測MMR缺陷，我們基本已經將遺傳標志物與免疫療法的藥物聯系在了一起，來尋找對這種藥物更多應答的患者，我們認為這是未來精準免疫治療的一種了不起的實例。”

　　治療費用

　　Keytruda等免疫治療藥物的費用每年多達10萬美元或更多，其中一部分費用來自確定可能對藥物做出應答的患者，而錯配修復缺陷的檢測只要300-600美元（美國當地價格）。

　　在這項研究中，研究人員還對20位患者殘余腫瘤進行了組織活檢，其中在12位患者中沒有檢測到癌細胞，只有炎癥細胞，纖維組織和粘液。這些患者沒有出現癌癥擴散，存活時間更長（25.9個月），而其他8位患者在活檢中發現了殘余癌細胞，存活時間較短：2.9個月。但是這兩組之間的總體生存率并無差異。

　　研究人員利用基因測序和T細胞刺激方法，也追蹤了腫瘤中的T細胞和循環血液，希望能找到可以識別的生化標記，在三位患者中，他們發現免疫治療后循環血液中的一些細胞迅速擴增，在一至兩個月后達到峰值。

　　同時在對來自12019名患有32種不同腫瘤的病人組織樣品基因組測序數據進行了分析之后，他們發現PD-1抑制劑每年可能對美國超過60000例MMR缺陷的癌癥病人有效。