Science：全基因組遺傳篩選揭示了人類色素沉著的決定因素

　　斯坦福大學Joanna Wysocka團隊在Science 在線發表題為“A genome-wide genetic screen uncovers determinants of human pigmentation”的研究論文，該研究利用黑色素的光散射特性對黑色素形成的調節因子進行了全基因組篩選。該研究確定了169個功能多樣的基因，這些基因聚集在黑色素小體的生物發生、內體運輸和基因調控上，其中135個與色素沉著有關，這是以前未知的。

　　該研究進一步揭示了KLF6作為體內調節黑色素小體成熟和色素沉著的轉錄因子的功能，以及內體運輸蛋白COMMD3在調節黑色素小體pH中的功能。該研究揭示了大量的黑色素促進基因，對人類變異、細胞生物學和醫學具有廣泛的意義。

　　皮膚和頭發顏色是遺傳衍生的特征，在人群之間和人群內部高度可變，并由黑色素的數量、類型和分布決定。黑素細胞發育起源于胚胎神經嵴細胞，位于表皮，并在稱為黑色素小體的亞細胞溶酶體相關細胞器中合成黑色素。在黑色素合成過程中，黑色素小體經歷了典型的成熟階段，其中I期黑色素小體含有腔內小泡，II期黑色素小體沉積PMEL原纖維，在其上發生黑色素生成，III期和IV期黑色素小體分別代表部分和完全黑色素化的黑色素小體。成熟的黑色素小體被細胞外運輸到周圍的表皮角質形成細胞，導致皮膚和頭發色素沉著。

　　人類色素沉著的關鍵見解來自與色素沉著不足和色素沉著過多疾病相關的基因定位，以及人類正常范圍皮膚和頭發顏色變異的候選基因和全基因組關聯研究(GWASs)。此外，對模式生物的研究，特別是對小鼠皮毛顏色的研究，已經揭示了與色素沉著有關的基因和途徑，其中許多都集中在黑色素合成途徑上。盡管如此，GWASs估計了在特定人群中發現的主要膚色遺傳變異的累積貢獻，只能解釋所分析人群中相對較小的一部分膚色變異(23  -35%)。同樣，使用基于GWAS匯總統計的方法，作者估計來自UK Biobank (UKBB)的英國白人個體中，只有15.2%的膚色變異可以用與該人群的全基因組顯著膚色GWAS匹配的基因組區域集來解釋。綜上所述，這些觀察結果表明，盡管人們已經發現了控制人類色素沉著的關鍵基因座，但其他有貢獻的基因座仍有待發現。

　　基因篩選發現了以前未確定的人類黑色素形成的位點（圖源自Science ）

　　黑色素是一種異質且結構不明確的生物聚合物，包括兩種形式，即黑色或棕色的真黑色素和紅色或黃色的現象黑色素。產生的黑色素的數量和類型決定了其物理化學性質，如高折射率，這構成了黑色素特有的吸光和散射特性的基礎。這些被認為是保護皮膚免受陽光照射相關損傷的關鍵。

　　該研究證明了細胞黑色素濃度確實決定了色素細胞的光散射特性。利用這一特征，并使用SSC作為黑色素水平的代表，進行了基于CRISPR-Cas9的遺傳篩選，以鑒定人類色素沉著的調節因子，從而發現了169個具有黑色素生成前功能的候選基因。該研究驗證了篩選命中的一個子集，證實了它們在來自深色皮膚個體的原代黑素細胞中的轉錄上調，以及它們參與黑色素小體生物發生的不同階段。此外，通過后續的功能研究，該研究發現轉錄因子KLF6在體內黑色素小體成熟和色素沉著中的作用，以及內體運輸蛋白COMMD3在調節黑色素小體pH中的作用。因此，該研究將為進一步研究人類膚色多樣性的遺傳結構提供豐富的資源。