Science：如何誘導細胞凋亡，對抗致命的纖維化

圖片來源：Science Translational Medicine期刊官網

　　正常情況下，肌成纖維細胞（myofibroblasts）負責創傷愈合、纖維化形成。當它們完成修復損傷組織的工作之后，會啟動凋亡程序“自我毀滅”（self-destruct）。但是，一旦它們不響應凋亡信號，反而過度活躍下去，最終會導致瘢痕的形成（由堅硬的結締組織累積而成），進而阻礙器官正常運作。

　　如何選擇性消滅肌成纖維細胞（myofibroblasts）？來自于麻省總醫院（MGH）的研究團隊找到了關鍵蛋白，并在小鼠模型上驗證了逆轉組織纖維化的可能。

　　重點研究硬皮癥

　　在最新的研究中，科學家們將研究重點放在一個備受關注的纖維化疾病上——自發免疫性硬皮癥（autoimmune condition scleroderma）。

　　這種疾病的患者常常面臨皮膚增厚、纖維化至硬化、萎縮，而且這種退行性病變會進一步危害肺、心臟、腎臟等器官。疾病晚期，不少患者會因為肺部受損、窒息而死。

　　文章作者、麻省總醫院（MGH）醫生Andrew Tager投入數年時間研究肺纖維化，但遺憾的是，去年夏天因為胰腺癌去世。他曾經的學生、MGH的組織再生學專家David Lagares繼續帶領團隊完成相關研究。

　　他們專注于最核心的挑戰：如何“誘導”肌成纖維細胞自我凋亡？有意思的是，他們發現，在肌成纖維細胞造成硬皮癥過程中，線粒體會表達一種引發凋亡程序的關鍵蛋白——BIM。但是，成纖維細胞并沒有凋亡。“這意味著，有某些原因阻止了凋亡程序。” Lagares推測道。

肝臟組織上過度增生的結締組織（紫色）（圖片來源：SPL/Science Source）

　　挖掘阻礙細胞凋亡的原因

　　基于先前的工作，研究團隊鎖定一個蛋白家族——BCL-2，負責誘導或者阻止細胞凋亡。研究人員推測，這些蛋白的“平衡”一旦紊亂，會造成成纖維細胞的過度活躍。

　　為驗證猜想，團隊以患有硬皮癥的小鼠為模型，發現在BCL-2蛋白家族中有一個成員Bcl-xL，負責阻止凋亡、造成纖維化的加劇。所以，他們進一步推測：如果敲除Bcl-xL蛋白，這類細胞將如期消亡。

　　逆轉纖維化

　　navitoclax（ABT-263）藥物是一款在研的BCL-2抑制劑，目前正處于臨床試驗中（治療多種實體瘤）。David Lagares團隊發現，navitoclax可以特異性靶向纖維化細胞，不僅僅能夠停止硬化過程，還能夠逆轉纖維化的影響。雖然背后的機制并不清楚，但是navitoclax確實能夠消除小鼠體內的瘢痕。

　　需要注意的是，Bcl-xL蛋白并不是阻礙纖維化細胞凋亡的唯一蛋白。

　　通過分析采集自6名患者的纖維化皮膚樣本，研究人員發現，有不同的細胞凋亡蛋白負責纖維化過程。其中，3名患者病變的“罪魁禍首”是Bcl-xL蛋白，而另外3名卻有可能源于另一種蛋白，或者兩種蛋白共同作用的結果。

　　盡管還有很多未知，而且僅僅只靠一種靶向單一蛋白的藥物并不能完全治療硬皮癥，但是這一研究成果進一步證實了“精準醫療”的意義——不同的患者，不同的致病蛋白。

　　Lagares希望進一步采集更多的硬化癥患者的皮膚樣本進行研究，從而深入了解成纖維化細胞凋亡過程的細節。