Science：徐華強等揭示甲狀旁腺激素受體1結構及其動態性

　　甲狀旁腺激素受體-1（PTH1R）是一種B級G蛋白偶聯受體，是鈣穩態的中心，是骨質疏松癥和甲狀旁腺功能減退癥的治療靶點。 然而，全長PTH1R與功能性肽激素相互作用并與下游G蛋白偶聯的結構基礎仍然未知，這是臨床相關PTH類似物的發展和理解GPCR信號傳導的基本機制的障礙。

　　2019年4月12日，中科院上海藥物所徐華強，王明偉，浙江大學張巖及匹茲堡大學醫學院Jean-Pierre Vilardaga共同通訊在Science發表題為“Structure and dynamics of the active human parathyroid hormone receptor-1”的研究論文，該研究報告了人類PTH1R與長效PTH類似物和刺激性G蛋白結合的冷凍電子顯微鏡結構。 結合的肽采用延伸的螺旋，其氨基末端深入插入受體跨膜結構域（TMD），導致跨膜螺旋6的羧基末端部分解旋并在該螺旋中間誘導尖銳的扭結以允許受體 與G蛋白結合。 與單個TMD結構狀態相反，細胞外結構域采用多種構象。 這些結果提供了對PTH結合和受體激活的結構基礎和動力學的見解。

　　總而言之，該結構模型有助于解釋甲狀旁腺激素如何與其受體相互作用以及受體激活的分子基礎。

　　甲狀旁腺激素（PTH）和PTH相關肽（PTHrP）是兩種內源性配體，在骨骼發育，鈣穩態和骨轉換中起著關鍵和獨特的作用。 PTH和PTHrP的類似物已被開發成骨質疏松癥的治療劑，并且PTH用于治療甲狀旁腺功能減退癥。此外，腫瘤產生的PTHrP是驅動癌癥相關的高鈣血癥和惡病質的關鍵因素，其與體重減輕病癥相關并且經常是癌癥患者的實際死亡原因。因此，調節PTH-PTHrP信號傳導軸對于許多疾病（包括骨質疏松癥和癌癥）的治療的開發是重要的。

與Gs復合的LA-PTH結合的人PTH1R的Cryo-EM結構

　　PTH和PTHrP的多效功能主要通過它們與PTH 1型受體（PTH1R）的結合和活化來介導，PTH 1型受體是BG蛋白偶聯受體（GPCR）亞家族的成員，其也包括胰高血糖素受體，胰高血糖素樣受體，（GLP），降鈣素，降鈣素基因相關肽（CGRP）和其他治療上重要的肽激素。 PTH1R主要與刺激性G蛋白（Gs）偶聯，G蛋白被認為是響應PTH的骨轉換和鈣穩態的主要介質。

PTH1R對LA-PTH的分子識別

　　PTH1R含有兩個模塊結構域：相對大的N-末端細胞外結構域（ECD）和跨膜結構域（TMD）。通過肽激素的C末端區域與受體ECD的快速結合，然后將肽的N-末端區域緩慢插入受體的TMD，啟動PTH1R的激活。肽激素結合觸發介導受體活化的TMD的構象變化。然而，全長PTH1R與功能性肽激素相互作用并與下游G蛋白偶聯的結構基礎仍然未知，這是臨床相關PTH類似物的發展和理解GPCR信號傳導的基本機制的障礙。

　　最近在冷凍電子顯微鏡（cryo-EM）方面的技術進步已經徹底改變了GPCR結構生物學的進展，產生了一系列突破性結構，包括與G蛋白復合的幾種A類和B類GPCR。然而，B類GPCR及其肽配體的氨基酸序列在亞家族內顯著不同，因此配體結合特異性的基礎仍然未知。

　　該研究報告了人類PTH1R與長效PTH類似物和刺激性G蛋白結合的冷凍電子顯微鏡結構。 結合的肽采用延伸的螺旋，其氨基末端深入插入受體跨膜結構域（TMD），導致跨膜螺旋6的羧基末端部分解旋并在該螺旋中間誘導尖銳的扭結以允許受體 與G蛋白結合。 與單個TMD結構狀態相反，細胞外結構域采用多種構象。 這些結果提供了對PTH結合和受體激活的結構基礎和動力學的見解。

　　總而言之，該結構模型有助于解釋甲狀旁腺激素如何與其受體相互作用以及受體激活的分子基礎。

　　參考信息：

　　https://science.sciencemag.org/content/364/6436/148