結直腸瘤中充斥著白細胞，但這些細胞是幫助還是阻礙了這種癌癥的發生，這一點在科學界引起了激烈的爭論。一些研究已表明，白細胞英勇地限制了腫瘤的生長并對抗結直腸癌，但同樣令人信服的證據表明，白細胞是惡性的同謀者---助長結直腸瘤并協助它擴散。
如今，一項新的研究闡明了這些腸道白細胞，即gamma delta T細胞（γδT細胞），在結直腸癌中的作用。它證實γδT細胞是一把雙刃劍：它們在早期腫瘤中起著抑制作用，但隨著腫瘤進展，它們會發生生化變化并改變立場，促進腫瘤生長。這一發現進一步闡明了γδT細胞在腫瘤生長中的作用，并可能為結直腸癌的治療開辟新的途徑。相關研究結果發表在2022年7月15日的Science期刊上，論文標題為“TCR-Vγδ usage distinguishes protumor from antitumor intestinal γδ T cell subsets”。
論文共同通訊作者、洛克菲勒大學Daniel Mucida實驗室的研究助理Bernardo Reis說，“生活在腸道中的γδT細胞起到了防止腫瘤形成的作用。但是一旦腫瘤形成，腸道γδT細胞群體就會發生變化，進入腫瘤，并促進腫瘤生長。”
改變的T細胞受體
腸道內壁可能是身體最脆弱的入口。這個繁忙的消化區僅由一層上皮細胞組成，必須在有限的工作空間內吸收有用的物質，如營養物，并拒絕有害的物質，如食源性病原體。γδ T細胞關注著這個工作空間，不斷掃描腸道上皮細胞，以維持腸道內壁的完整性，并防止病原體侵入身體的其他部分。
Reis著手調查關于γδ T細胞是否有助于或阻礙腸道腫瘤生長的相互矛盾的說法。但正如生物學中經常出現的情況，沒有簡單的答案。Reis說，“我們有數據顯示γδ T細胞具有保護作用，但現有文獻表明它們也會促進腫瘤的生長。我們想了解這些γδ T細胞到底發揮著什么作用。”
在結直腸癌小鼠模型中，Reis及其同事們從患有早期腫瘤的小鼠的腸道和患有晚期癌癥的小鼠的腫瘤中提取γδ T細胞。在比較這兩種來源的所謂相同的細胞時，他們驚訝地發現它們之間存在巨大的分子差異。例如，這兩類γδ T細胞擁有不同的T細胞受體。此外，進入腫瘤的γδ T細胞產生了IL-17，即一種通常在應對感染時促進炎癥的細胞因子。然而，在腫瘤微環境中，IL-17起著促進疾病的作用：刺激腫瘤生長，并招募其他細胞來幫助隱藏腫瘤，使其不受免疫系統的影響。Reis說，“這些γδ T細胞已完全改變了。”此外，他們還發現這兩類γδ T細胞在T細胞受體Vγδ編碼基因的使用方面存在差異：進入腫瘤的γδ T細胞（具有促進腫瘤生長的作用）使用Vγ4/Vγ6，而腫瘤周圍的腸道駐留γδ T細胞（具有抗腫瘤作用）使用Vγ1/Vγ7。
為了證實他們的發現，這些作者隨后使用CRISPR基因編輯技術有選擇地從γδ T細胞中去除T細胞受體，使它們的作用從抗腫瘤變為促進腫瘤，或者利用這種基因編輯技術有選擇地從γδ T細胞中添加T細胞受體，使它們的作用從促進腫瘤變為抗腫瘤。通過這種方式，他們成功地增加了小鼠模型中腫瘤的數量，或者縮小了腫瘤的大小。Reis說，“當我們剔除原始γδ T細胞時，小鼠病得更加嚴重。而當我們剔除侵入腫瘤的γδ T細胞時，腫瘤縮小了。”
有望治療人類癌癥
Reis及其同事們在來自人類結腸直腸瘤及其周圍環境的γδ T細胞中觀察到類似的活性。腫瘤內的γδ T細胞類似于在小鼠身上觀察到的發生叛變的晚期γδ T細胞，而停留在腫瘤外部的γδ T細胞看起來更像原始γδ T細胞。Reis說，“它幾乎看起來像這兩個群體之間的斗爭。原始γδ T細胞試圖遏制腫瘤，而腫瘤里面的γδ T細胞促進腫瘤生長。”
在短期內，Mucida實驗室將專注于鞏固我們對是什么促進了γδ T細胞從腸道的鮮明盟友轉變為它的破壞之源的理解。未來的研究將更加深入，研究是否有可能通過調節正常的γδ T細胞來遏制腫瘤并防止它們促進癌癥生長。Reis還對探索操縱發生變化的γδ T細胞進入腫瘤的方法感興趣。
他說，“也許有一天，我們可能會將γδ T細胞塑造成特洛伊木馬，在腫瘤微環境中充當抗癌細胞。”