Science：蛋白無序？但有功能

　　Rohit Pappu和他的兩位同事在9月20日《科學》(Science)雜志上的一篇perspective文章中，揭示了一大類沒有遵循結構-功能范例的蛋白質。這些所謂的內在無序蛋白質無論整體或部分均不能折疊，但它們是具有功能的。

　　近期我們坐下類與圣路易斯華盛頓大學生物系統工程學中心的主任、生物醫學工程學教授Pappu博士一起追蹤了這一最新的科學。

　　另一件你提到的事情是隱藏的無序：這一觀點是指結構化蛋白能夠變成無序。這是一個反向倒轉。

　　這篇perspective文章的共同作者、圣猶他兒童研究醫院的Richard Kriwacki在這方面取得了最明確的發現。他證實兩個結構化的區域可以組合到一起――這是整個p53腫瘤抑制裝置的一部分――它們試圖混合，它們經歷了一個解折疊轉變，暴露出了被掩藏的位點。

　　隱藏無序的概念是：這些結構域，通過促進彼此的無序，顯示出了隱藏的模體或位點，現在可為功能所用。

　　你提到了在生物醫學界無序與疾病相關。你的共同作者劍橋MRC分子生物學實驗室的M. Madan Babu已經撰寫了關于這一連接。

　　是的。細胞做出許多的決定。它們決定分化、死亡、再生或歸于靜息。這些決定受到調控網絡的控制。這一網絡中的整合者大部分是無序區域。

　　因此問題在于：這些區域中的突變將會導致不必要的細胞表型以及諸如心血管病、癌癥和神經退行性病變等疾病嗎?答案是肯定的。

　　但是我們正了解到的是無序區域的突變不一定會產生有害的表型因為相比結構化區域無序區域是相當不受限制的。因此這些區域也是穩固性的操控者。

　　它們更穩固而不會突變?

　　至少有一個檢測癌癥突變的研究表明如此。它表明癌癥相關的突變朝著蛋白質的結構化區域細分，但沒有向著無序區域。

　　你認為對于無序蛋白的新認識會導致醫學突破嗎?

　　也許。如果我告訴你無序蛋白處于網絡的中心，那么順理成章地用藥物靶向這一中樞就給予了你一條現成的途徑來控制細胞的決定。

　　唯一的問題是我們還不是很清楚靶向一個樞紐意味著什么。如果一種蛋白具有非常精確的形狀我們知道如何靶向它：這就像為一把鎖設計一片鑰匙。但如果蛋白質是無序的我們就必須知道這對于這一特殊樞紐意味著什么。我們還必須認識到任何改變這一樞紐的事物將改變一系列的下游過程、信號通路和細胞決定。

　　但是有許多人現在正在談論這些無序蛋白作為可用藥物控制的靶點。

　　連同該領域的另一位創始人Peter Tompa，你在今年夏天組織了一個關于無序蛋白的高登研究會議(Gordon Research Conference)。這是一個機會帶領該領域的科學家們探索他們不能發表的想法。共識是什么?

　　很明顯你知道的越多，越難獲得有序/無序的區分。存在有一個連續區。事實上，許多無序區域最終獲得了結構，它們只是延遲采納聯系適當背景的結構。

　　我們書寫Science perspective是因為我們認為這是一個適當的時間證實這一點即有可能結構化區域和無序區域之間存在進化協同作用，如果我們真的打算了解生物學如何整合信號控制過程并生成反應，這種協同作用是我們真正需要圍繞的圍繞的。