Science：谷氨酰胺阻斷藥物增強抗腫瘤反應

　　在一項新的研究中，美國約翰霍普金斯大學研究人員發現他們開發出的一種阻斷谷氨酰胺代謝的化合物可以延緩腫瘤生長，改變腫瘤微環境，并促進持久性的高活性抗腫瘤T細胞的產生。相關研究結果于2019年11月7日在線發表在Science期刊上，論文標題為“Glutamine blockade induces divergent metabolic programs to overcome tumor immune evasion”。

谷氨酰胺拮抗劑DON及其前體藥物JHU-083的化學結構，圖片來自Translational Oncology, 2019, doi:10.1016/j.tranon.2019.05.013。

　　作為谷氨酰胺拮抗劑DON的一種“前體藥物（prodrug）”，這種化合物的活性形式在腫瘤內發揮作用。論文通訊作者、約翰霍普金斯大學基梅爾癌癥中心癌癥免疫治療研究所副所長Jonathan Powell博士說，從理論上講，鑒于谷氨酰胺在促進腫瘤大量生長所需的代謝中發揮的關鍵作用，這種化合物可能能夠用于多種癌癥類型。

　　他們的研究揭示出為癌細胞和效應T細胞提供能量的代謝途徑中存在令人吃驚的差異，這些途徑之前被認為是非常相似的。Powell說，這些差異可能用作治療癌癥的“代謝檢查點（metabolic checkpoint）”。

　　他說：“通過靶向谷氨酰胺代謝，我們不僅能夠抑制腫瘤生長并改變腫瘤微環境，而且還能以一種顯著增強癌癥免疫療法的方式改變T細胞。”

　　Powell說，盡管谷氨酰胺代謝是身體所有細胞的組成部分，但是這種DON前體藥物選擇性地靶向腫瘤細胞，這是因為它們是最需要谷氨酰胺的。“代謝療法中出現的這種新情形---對我來說，這就是為什么它令人非常興奮的原因---是像我們這樣的治療變得有選擇性的原因在于它優先影響有最大需求的細胞。”

　　Powell及其同事們在結腸癌、淋巴瘤和黑色素瘤的小鼠模型中測試了一種名為JHU083（也寫作JHU-083）的DON前體藥物。

　　Powell說：“一開始，我們的想法是，如果我們可以靶向腫瘤代謝，那么我們就可以實現兩個目標：延緩腫瘤生長和改變腫瘤微環境。”腫瘤微環境---腫瘤附近的細胞、血管和營養物---對免疫反應非常不利，這是因為它通常是酸性、低氧和營養物耗盡的。他說：“從某種意義上說，腫瘤在自身周圍產生的這種免疫屏障是腫瘤代謝的直接結果。”

　　這些研究人員發現在多種不同的小鼠癌癥模型中，使用JHU083治療可通過破壞腫瘤細胞代謝及其對腫瘤微環境的影響，顯著降低腫瘤生長，并提高了生存率。在許多小鼠中，僅使用JHU083進行治療就可導致持久性治愈。這種治愈是由于這種代謝療法激活的天然抗腫瘤免疫反應所導致的。當向這些沒有癌癥的小鼠中重新注入新的腫瘤時，他們發現幾乎所有小鼠都對新腫瘤產生免疫排斥，這就提示著JHU083治療產生了強大的免疫記憶力，從而能夠識別和攻擊新的癌癥。

　　他們還用JHU083和抗PD-1檢查點抑制劑對這些小鼠進行了治療，其中這種檢查點抑制劑是一種免疫治療藥物，可解除癌細胞對T細胞的抑制。Powell說：“起初，我們認為我們需要依次使用這種兩種藥物，以避免代謝療法對免疫療法的任何潛在影響。但是，值得注意的是，事實證明，當我們同時給予它們時，這種聯合使用的效果最好。”相比于僅使用抗PD-1檢查點抑制劑，同時使用這種兩種藥物產生的抗腫瘤作用得到改善。

　　Powell說：“我們發現JHU083對T細胞產生非常積極的非常直接的作用，我們必須研究其中的原因。”

　　在分析和比較了接受治療的腫瘤細胞和一種稱為效應T細胞的免疫細胞中的基因表達后，Powell及其同事們注意到這兩種細胞中與代謝相關的基因表達存在差異，這使得他們能夠猜測相比于腫瘤， 這些T細胞為自身提供能量的方式。

　　這些研究人員發現了一些相似之處，但是從根本上說，腫瘤細胞和效應T細胞的代謝程序是非常不同的，正是基于這些差異，他們才進行谷氨酰胺阻斷藥物治療。

　　這些差異使得效應T細胞能夠通過產生持久且高效的腫瘤浸潤T細胞來響應谷氨酰胺阻斷，這些T細胞在腫瘤微環境中似乎是活躍的而沒有發生衰竭。Powell指出：“通過阻斷谷氨酰胺代謝，我們讓這些細胞更具持久性，更像是一種免疫記憶細胞。”

　　這些研究人員還證實用JHU083治療腫瘤可增強過繼細胞療法的療效。作為一種免疫療法，過繼細胞療法首先收集T細胞并在實驗室中對它們進行大量增殖，然后再將它們移植到患者體內來增強對癌癥的免疫反應。這些發現提示著這種新方法也可能用于增強一類有前景的稱為CAR-T細胞療法的過繼細胞療法。在未來的研究中，Powell及其同事們想要研究JHU083如何與不同類型的免疫療法組合使用，以探究某些腫瘤是否可以克服JHU083產生的代謝陷阱（metabolic trap）。

　　Powell說，潛在地，產生避免JHU083影響的代謝途徑的腫瘤可能會發現它們自己處于“死胡同”中。“通過添加其他的代謝拮抗劑，也有可能清除耐藥性腫瘤。”（生物谷 Bioon.com）

　　參考資料：

　　1.Robert D. Leone et al. Glutamine blockade induces divergent metabolic programs to overcome tumor immune evasion. Science, 2019, doi:10.1126/science.aav2588.

　　2.Glutamine-blocking drug slows tumor growth and strengthens anti-tumor response

　　https://medicalxpress.com/news/2019-11-glutamine-blocking-drug-tumor-growth-anti-tumor.html

　　3.Revamped cancer drug starves tumors in mice

　　https://www.sciencemag.org/news/2019/11/revamped-cancer-drug-starves-tumors-mice