Science：鑒定出保持細菌基因組完整性的關鍵分子ppGpp

　　在一項新的研究中，來自美國紐約大學朗格尼醫學中心和俄羅斯科學院的研究人員發現一種關鍵的生物化學分子ppGpp能夠讓細菌修復它們DNA上的致命性損傷，包括抗生素導致的DNA損傷。相關研究結果發表在2016年5月20日那期Science期刊上，論文標題為“ppGpp couples transcription to DNA repair in E. coli”。

　　 研究人員說，在未來的治療中，調整ppGpp分子的作用可能破壞細菌的DNA修復能力，從而使得它們對現存的抗生素敏感性提高好多倍。根據美國疾病控制與預防中心的說法，細菌重復性地接觸相同的藥物會產生耐藥性，而且在美國，耐藥性細菌感染每年與23,000例死亡和200萬感染病例相關聯。

　　 論文通信作者、紐約大學朗格尼醫學中心生物化學與分子藥理學系生物化學教授Evgeny Nudler博士說，“大多數抗生素通過讓細菌DNA遭受損傷而直接或間接地發揮作用，因此找到破壞DNA修復的方法可能代表著耐藥性感染治療上取得的重大進步。”

　　 Nudler說，“盡管降低細菌DNA修復能力可能有助克服抗生素耐藥性，但是我們也對提高人細胞DNA修復的前景感到興奮。隨著人年齡的增加，DNA損傷在積累，從而讓人有患上阿爾茨海默病和癌癥等退行性疾病的風險。”

　　 這些研究結果充分體現了DNA分子的靈巧性。專家們估計每個細菌細胞一個小時內遭受上千次DNA損傷，而對于含有更大更復雜的DNA鏈的人細胞而言，DNA損傷產生的次數可能是一天一百萬次。太陽光線和毒素導致很多DNA損傷，但是最大的罪魁禍首可能是當細胞利用氧氣將糖轉化為能量時產生的高反應性副產物。

　　 考慮發生損傷的DNA能夠導致蛋白表達產生致命的錯誤，因此細胞很早就進化出多種存在重疊的霎那間完成的DNA修復機制。

　　 在人類和細菌中，一種關鍵的被稱作RNA聚合酶的蛋白復合體結合到DNA鏈上并沿著這條鏈向前移動，讀取DNA中的遺傳指令，將DNA逆轉錄為mRNA，而所產生的mRNA在核糖體作用下可進一步翻譯為蛋白。最近幾年的研究已揭示出細菌RNA聚合酶在讀取遺傳指令時也會檢查DNA鏈是否遭受損傷。

　　 1997年，Nudler和同事們在Cell期刊上發表一篇論文（Cell, doi:10.1016/S0092-8674(00)80180-4），發現細菌RNA聚合酶在正常的遺傳指令讀取期間沿著DNA鏈向前移動，但是在某些情況下，也會停下來并且向后移動。這一發現指出如果RNA聚合酶遇到DNA上的損傷位點，那么向后移動可能為核苷酸切除修復（nucleotide excision repair, NER）過程中修復酶快速到達、切掉受損的區域和重建正常的DNA鏈騰出空間。

　　 確實，2014年，Nudler團隊在Nature期刊上發表一篇論文（Nature, doi:10.1038/nature12928），發現在大腸桿菌中，NER酶UvrD導致RNA聚合酶向后移動。

　　 在這項新的研究中，Nudler團隊鑒定出ppGpp---一種在結構上與DNA堿基鳥嘌呤相似的化合物---是NER修復途徑中UvrD驅動的RNA聚合酶向后移動的關鍵性控制器。

　　 當細菌RNA聚合酶遇到DNA損傷而向后移動時，ppGpp水平快速上升，然而當DNA鏈受到修復時，它的水平馬上就會下降，從而讓RNA聚合酶返回到正常的轉錄過程。研究人員作出結論ppGpp是能夠讓RNA聚合酶在DNA轉錄和修復之間來回切換的檢測器，它將細菌中的這兩個過程偶聯在一起。

　　 Nudler說，細菌必需能夠修復DNA和保持它們的基因組完整性才能存活下來，因此靶向這種修復能力是藥物開發的絕佳策略。他說，對于這些發現是否能夠轉化為克服抗生素耐藥性的新療法，這個領域的科學家們還需要確定RNA聚合酶是否直接與產生ppGpp的酶進行溝通，而且如果確實如此的話，那么就可以針對這些酶設計特異性的抑制劑。

　　 研究人員也希望很快能夠證實RNA聚合酶向后移動也讓人細胞進行相關的DNA修復，這是在未來提高人DNA修復能力的重要一步。