Science：隱藏的基因控制層影響著從癌癥到記憶的一切

　　基因上的化學標簽可以在不改變DNA序列的情況下影響它們的表達，這一觀點曾經令人驚訝，但是現在已經成為教科書上的內容。這種現象，即表觀遺傳學，現在已經出現在信使RNA (mRNA)上。信使RNA是一種分子，它將基因信息從DNA傳遞到細胞的蛋白質制造工廠。在上個月的一次會議上，研究人員討論了RNA表觀遺傳學對基因表達和疾病也至關重要的證據，并描述了一種與白血病有關的新的化學修飾。

　　研究發現，表觀遺傳標記就像圣誕彩燈一樣裝飾著mRNA。位于馬里蘭州貝塞斯達的國家癌癥研究所(NCI)的RNA生物學家Pedro Batista在會議上說，這種細胞利用這些標記"來確定應該在何處、何時以及產生多少(相關的)蛋白質"。更重要的是，紐約紀念斯隆凱特琳癌癥中心的Michael Kharas說，mRNA修飾"可以影響細胞的生存能力，無論細胞分裂、癌癥、神經疾病。他們為藥物開發人員提供了有希望的線索。而且，他補充道，"這些東西可能對很多人們甚至沒有注意到的疾病都很重要。"

　　修飾過的mRNA在20世紀70年代被報道過，但到2008年，它們基本上被遺忘了。隨后，芝加哥大學(University of Chicago)的何川(Chuan He)、威爾康奈爾醫學院(Weill Cornell Medicine)的Samie Jaffrey和以色列特拉維夫大學(Tel Aviv University)的Gideon Rechavi重新審視了這個問題。他們的團隊專注于一種名為m6A的mRNA修飾：一個甲基群--一個簡單的化學單位--附著在RNA分子的一些腺嘌呤堿基上。何川教授的研究小組發現，一種著名的酶可以去除這種mRNA修飾，這表明m6A具有重要的生物學作用。Jaffrey和Rechavi的研究小組開發的映射工具表明，m6A具有廣泛的應用。在這項工作之前，研究人員知道mRNA表觀遺傳標記的存在，但"他們只是不知道如何去尋找它們，"NCI的研究人員Shalini Oberdoerffer說。

　　在至少六種mRNA的修飾中，m6A是最好研究的。當一種叫做讀取器的蛋白質附著在它上面時，它們就會引導標記的mRNA的命運，而mRNA的命運可能會發生巨大的變化。

　　例如，m6A促進胚胎干細胞分化為不同細胞類型所需的基因表達。但是在血液干細胞中，m6A限制分化。白血病是一種血液干細胞分裂失控的疾病，m6A通過使細胞保持干細胞樣狀態來維持疾病。2017年，包括Kharas在內的三組獨立研究表明，去除mRNA上放置m6A的酶可以殺死急性髓系白血病的腫瘤細胞。目前，至少有三家生物技術公司正在開發阻止這種酶的實驗藥物。

　　在會議上，英國劍橋大學的Tony Kouzarides報告了一種新的mRNA修飾和一種驅動白血病的相關酶。他說，"我懷疑將會有更多的"與白血病的聯系。

　　M6A在大腦中也是至關重要的。通過它的讀卡器，它可以控制小鼠在發育過程中新神經元形成的精確時間，并使軸突在神經損傷后再生。這種修改還增強了記憶。當何川教授的團隊在老鼠身上敲除m6A閱讀器的基因時，這些動物都有記憶缺陷。注射一種攜帶正常閱讀基因的病毒可以逆轉這種效果。去年，研究人員在《Nature》雜志上發表報告稱，當研究人員用化學方法刺激神經元，模仿添加新記憶時，他們看到了依賴于m6A的大量蛋白質合成。

　　幾年前，Oberdoerffer預感細胞可能在mRNA上使用另一種簡單的化學單位，乙酰基。她的團隊去年在《Cell》雜志上報道說，許多mRNA胞嘧啶堿基被乙酰化。這種變化通過穩定分子來促進翻譯，也可能通過幫助mRNA與正確的轉運RNA (tRNAs)匹配來促進翻譯。轉運RNA是一種小RNA分子，讀取mRNA并向生長中的蛋白質鏈添加氨基酸。當mRNA和tRNA互補時，它們結合，觸發氨基酸的添加。但是這個系統并不精確--可能的mRNA序列比tRNAs多得多，因此tRNAs必須以某種方式找到(并綁定到)一些不匹配的mRNA。

　　Oberdoerffer的團隊發現了這個謎團的線索：盡管不匹配，但乙酰化的mRNA堿基通常位于tRNA必須識別mRNA的位置。研究人員發現，RNA修飾的存在極大地促進了基因翻譯。Oberdoerffer并不認為這種修改對于正確的mRNA-tRNA識別是必要的，但是它可能會加強結合。她說："我認為我們將了解到，我們所知道的遺傳密碼并不是一個靜態的實體。"

　　和其他新興研究領域一樣，RNA表觀遺傳學(也被稱為表觀轉錄組學)也有懷疑論者。2016年，一組科學家在《Nature》雜志上發表報告稱，他們發現了一種新的修飾，m1A，在一個細胞的mRNA補體中有7000多個位點。但一年后，在同一份雜志上，另一組科學家聲稱，存在最多15個mRNA m1A位點。"正因為如此，分子生物學圈子里的每個人都有點懷疑這些(mRNA)修飾的有效性，"Jaffrey說。

　　其他關于關鍵酶和閱讀蛋白功能的爭論也很激烈。但是，表觀轉錄組學正在快速發展。"我們只是需要……更多關于這些事情的知識，"何川教授表示。"這個領域還很年輕，而我們需要保持開放的心態。"